褪黑素通过上调SLC38A2基因的表达，减轻了阿尔茨海默病患者的海马区铁死亡（ferroptosis）现象

《Alzheimer's Research & Therapy》：Upregulation of SLC38A2 by melatonin attenuates hippocampal ferroptosis in Alzheimer’s disease

褪黑素通过调控SLC38A2-GSH-GPX4轴抑制阿尔茨海默病中铁死亡，改善认知并减少神经元损失。

　　

摘要

背景

铁死亡（Ferroptosis）已被证实与阿尔茨海默病（AD）的发病机制有关，但其上游的神经元调控因子仍不清楚。本研究探讨了褪黑素发挥神经保护作用的机制，重点关注谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族38的成员2（SLC38A2），该蛋白能够抑制AD中的铁死亡过程。

方法

AD模型包括通过脑室内注射β-淀粉样蛋白（Aβ）_1-42寡聚体的C57BL/6小鼠、用Aβ_1-42寡聚体处理的器官型海马切片以及用过氧化氢处理的HT22海马神经元。认知功能及海马病理变化通过开放场测试、Morris水迷宫（MWM）测试、穿梭箱测试和组织学方法进行评估。跨物种多组学研究包括人类海马的单细胞RNA测序、小鼠的空间转录组学分析、人类批量RNA测序和蛋白质组学分析。蛋白质变化通过免疫组织化学、免疫荧光和Western blotting技术进行检测。生化分析用于测定谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）、铁和活性氧（ROS）的含量。

结果

在注射了Aβ_1-42寡聚体的C57BL/6小鼠中，褪黑素改善了MWM和穿梭箱测试中的认知表现，同时不影响运动能力，减少了海马神经元的损失，并降低了Aβ/Tau/p-Tau的比例。人类海马的单细胞RNA测序和小鼠大脑的空间转录组学分析显示AD海马区域存在明显的铁死亡现象。综合人类蛋白质组学、批量RNA测序和空间转录组学分析表明，谷氨酰胺家族氨基酸分解代谢过程受到下调，SLC38A2被确定为关键调控因子。在体内和器官型海马切片中，褪黑素逆转了Aβ_1-42寡聚体诱导的铁死亡反应。免疫组织化学、免疫荧光和Western blotting结果显示，褪黑素能够上调Aβ处理过的海马组织和切片中的SLC38A2表达。功能实验表明，shRNA介导的HT22神经元中SLC38A2敲低会导致GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平下降，铁和ROS含量增加，从而增强erastin诱导的铁死亡，并消除褪黑素的保护作用。

结论

这些发现表明SLC38A2是海马铁死亡的关键调控因子，并证实褪黑素通过稳定SLC38A2-GSH-GPX4轴来发挥神经保护作用，支持将SLC38A2作为AD的治疗靶点。