探讨迷走神经刺激在术后谵妄和痴呆中的应用

《Bioelectronic Medicine》：Exploring vagus nerve stimulation in postoperative delirium and dementia

术后谵妄与长期认知下降及阿尔茨海默病风险增加相关，手术引发的周围炎症可加剧神经炎症。经皮迷走神经刺激（pVNS）在转基因小鼠模型中显示能减少Aβ沉积、改善微胶质形态，提示其可能通过抑制神经炎症缓解术后认知障碍。未来需结合多模态技术深化机制研究。

　　

摘要

小胶质细胞的激活和神经炎症是神经退行性变及淀粉样蛋白病理积累的重要因素，这些过程通常会在外科手术后的周围炎症作用下加剧。术后出现的谵妄是长期认知功能下降和阿尔茨海默病风险增加的预测指标，因此，采取围手术期策略来减轻炎症反应可能有助于缓解术后并发症。在《生物电子医学》（Bioelectronic Medicine）的这期研究中，Song等人探讨了经皮迷走神经刺激（percutaneous vagus nerve stimulation，简称pVNS）作为缓解神经炎症和术后认知功能下降的新方法。

小胶质细胞的激活和神经炎症是神经退行性变及淀粉样蛋白病理积累的重要因素，这些过程通常会在外科手术后的周围炎症作用下加剧。术后出现的谵妄是长期认知功能下降和阿尔茨海默病风险增加的预测指标，因此，采取围手术期策略来减轻炎症反应可能有助于缓解术后并发症。在《生物电子医学》的这期研究中，Song等人探讨了经皮迷走神经刺激（percutaneous vagus nerve stimulation，简称pVNS）作为缓解神经炎症和术后认知功能下降的新方法。

正文

“谵妄”这一术语至少已使用了2000年。该词源自拉丁语“Delirare”，意为“偏离正常状态”。Aulus Cornelius Celsus（约公元前25–50年）首次使用这一术语来描述一般的心理障碍，而《希波克拉底文集》（Corpus Hippocraticum）中也描述了两种伴有高热和身体疾病的精神障碍：“phrenitis（烦躁）”和“lethargus（嗜睡）”（Deksnyt?等人，2012年；Igleseder等人，2022年）。现代对谵妄的定义最早可追溯到Philip Barrough（1583年），他将谵妄定义为想象力、认知和记忆的紊乱（Barrough，无具体年份；Lipowski，1991年）。1959年，Engel和Romano将谵妄定义为一种伴有脑电图减慢的意识障碍，并将其与认知功能障碍的程度相关联（Engel和Romano，1959年）。目前，《精神疾病诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition，简称DSM-5）将谵妄定义为一种急性的注意力和意识障碍，其病程具有波动性，可能伴随认知或感知的变化，且这种障碍无法用其他疾病（如痴呆症）来更好地解释（DSM-5，2013年；Slooter等人，2020年）。

术后谵妄是长期认知功能下降和阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）风险增加的预测指标。外科手术常常会引发炎症反应，从而促进小胶质细胞的激活，这是神经退行性变和Aβ蛋白积累的重要机制（Fruhwürth等人，2024年；Hansen等人，2018年）。当谵妄与痴呆症同时存在时，称为DSD（delirium superimposed on dementia）。DSD更常见于老年人群，这类人群通常也受到慢性神经炎症的影响，在住院期间发生谵妄的概率大约是普通人的8倍，且两年内的死亡率约为普通人的两倍（Francis和Kapoor，1992年；Avelino-Silva等人，2017年；Fick等人，2007年）。因此，探索能够减轻炎症反应的围手术期策略可能有助于缓解术后谵妄和认知功能下降。

目前尚无获批的药物治疗谵妄的方法，现有临床实践主要将已批准的药物用于治疗精神症状或围手术期并发症。例如，环氧化酶-2选择性非甾体抗炎药帕瑞考昔（Parecoxib）已被证明可以降低IL-1β和TNFα的水平，而α2-肾上腺素受体激动剂右美托咪定（Dexmedetomidine）可能有助于降低术后认知功能下降的风险（Alam等人，2018年）。然而，现有的临床证据尚不充分，关于最佳治疗方案的共识尚未形成，因此需要为那些术后认知功能障碍风险较高的患者开发更有效的策略。

正如Song等人在《生物电子医学》中报道的那样，他们在快速进展的5xFAD转基因模型和慢性发展的CVN-AD（APPSwDI/mNos2^?/?）模型中进行了骨科手术或腹腔内注射IL-6的研究，以探讨超声引导下的经皮迷走神经刺激（pVNS）对Aβ蛋白斑块相关病理的影响（Song等人，2026年）。接受pVNS处理的小鼠海马区Aβ蛋白积累减少，TUNEL⁺染色结果改善，小胶质细胞形态也有所改善。

在疾病早期阶段，Aβ蛋白寡聚体的聚集会激活小胶质细胞并促进促炎因子的表达，使小胶质细胞参与斑块的清除过程（Fan等人，2017年；Kinney等人，2018年；Miao等人，2023年）。然而，在疾病后期或受到其他因素影响时，小胶质细胞的持续激活可能导致其对Aβ蛋白的异常反应，从而加剧斑块积累并降低清除能力（Fan等人，2017年；Kinney等人，2018年；Miao等人，2023年）。已有研究表明，败血症、内毒素血症和/或骨科手术会增加Iba1⁺小胶质细胞的数量，并导致小胶质细胞形态的改变（Vo等人，2025年；Batista等人，2019年；Zhang等人，2016年）。早期对小胶质细胞的简单分类（分为M1型和M2型，分别具有益处或促炎作用）已发展为基于先进方法学和分析技术的更复杂的小胶质细胞谱型认识（Paolicelli等人，2022年；Mills等人，2000年；Nahrendorf和Swirski，2016年；Jendresen等人，2019年）。Song等人的研究通过形态学和转录因子表达数据展示了这些变化，有助于理解小胶质细胞在疾病和病理不同阶段的反应差异，以及它们对手术和迷走神经刺激的急性反应。事实上，pVNS有效逆转了这些小鼠因手术引起的的小胶质细胞变化，这可能直接促进了术后对淀粉样蛋白病理的细胞反应（Song等人，2026年）。

关于术后认知功能障碍，许多研究表明全身炎症可引发神经炎症反应，包括小胶质细胞的激活和基因表达异常，而炎症与谵妄及长期认知功能下降有关（Wang等人，2018年；Giridharan等人，2023年；Basak等人，2021年；Denver和Cunningham，2025年；Li等人，2022年；Xiao等人，2023年）。然而，目前对于围手术期炎症标志物、小胶质细胞激活、Aβ蛋白积累以及神经炎症与长期认知功能障碍和痴呆症之间相互作用的具体机制仍知之甚少。急性刺激后Aβ蛋白负担是否增加取决于实验模型和设计，因此这种变化可能呈现更为复杂的现象，而非简单的病理发展路径（Zhang等人，2016年；Jendresen等人，2019年；Li等人，2022年；Xiao等人，2023年；Othman等人，2023年）。Song等人的研究为通过周围神经激活来缓解神经炎症和术后认知功能障碍提供了新的思路。不过，围手术期认知功能障碍背后的小胶质细胞激活的时间进程和功能表型尚未明确。Song等人的研究表明，使用微创pVNS治疗可减轻易患痴呆症的小鼠的谵妄样症状，这表明进一步研究围手术期迷走神经的作用可能具有重要意义，并有助于找到降低高风险个体术后认知功能障碍风险的方法。为了推进pVNS技术的发展，未来的研究应结合时间分辨成像、单细胞转录组学和靶向神经调节技术，以更高精度揭示小胶质细胞与神经元之间的相互作用。我们期待这项工作能够完善相关机制框架，并为临床应用提供有力支持。