对系统性自身免疫的易感性，而非仅仅HLA-DR4肽结合域的存在，才是吸入结晶二氧化硅后引发严重炎症性关节炎的原因

《Particle and Fibre Toxicology》：Susceptibility to systemic autoimmunity rather than the presence of the HLA-DR4 peptide binding domain alone leads to severe inflammatory arthritis following inhalation of crystalline silica

类风湿关节炎（RA）的黏膜起源假说指出，吸入物如香烟烟雾和晶体硅可能通过肺部免疫反应引发关节疾病，但具体机制尚不明确。本研究通过比较BXD2和DR4-Tg小鼠在经口吸入晶体硅后的表现，发现BXD2小鼠出现iBALT（诱导性支气管相关淋巴组织）和抗ENA（可提取核抗原）等自身抗体，最终发展为关节炎，而DR4-Tg小鼠未出现类似反应。这表明遗传因素（除HLA-DR4外）和肺部iBALT形成共同作用，促使硅尘引发RA免疫病理。

　　

摘要

背景

类风湿性关节炎（RA）的黏膜起源假说认为，吸入性物质（如香烟烟雾和结晶二氧化硅（c-硅）会引发肺部的免疫反应，从而促进关节疾病的发病。然而，吸入性物质、肺部炎症和炎症性关节炎之间的关系仍不明确。

结果

本研究比较了两种遗传易感小鼠品系（BXD2/TyJ（BXD2）和嵌合HLA-DR4-IE转基因小鼠（DR4-Tg）在通过口咽部吸入结晶二氧化硅后炎症性关节炎的发展情况。在BXD2小鼠中，结晶二氧化硅暴露与关节炎的快速发展相关，表现为滑膜细胞增生、绒毛形成以及软骨和骨骼的严重侵蚀。这些现象之前出现了肺部炎症，其特征是血管和支气管内出现类似淋巴细胞的细胞簇，通过细胞特异性免疫荧光显微镜观察发现这些结构属于可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）。炎症性关节炎还伴随着与RA和其他系统性自身免疫疾病相关的自身抗体，包括抗瓜氨酸化蛋白自身抗体（ACPA）和类风湿因子（RF），这些抗体存在于支气管肺泡灌洗液（BALF）中。然而，BALF中最主要的自身抗体是针对可提取核抗原（ENA）的。血清分析和微阵列自身抗原分析也证实这些抗体的靶点是Sm和RNP小核核糖核蛋白（snRNPs）的成分。相比之下，DR4-Tg小鼠没有关节炎的表现，肺部炎症较轻，缺乏iBALT，自身抗体反应也几乎不存在。

结论

除了HLA-DR4之外，还需要其他遗传因素才能引发由结晶二氧化硅介导的炎症性关节炎的免疫学表现。这些发现为黏膜暴露与RA发病机制之间的关系提供了新的见解。