《Radiation Oncology》：Radiotherapy with versus without concurrent immunotherapy following neoadjuvant chemoimmunotherapy in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma
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这篇综述基于真实世界研究，探讨了在接受新辅助免疫化疗（NCIT）后，对不可切除局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者行放疗（RT）时，联合同步免疫检查点抑制剂（ICI）是否能改善生存。核心结论是，同步免疫疗法与显著改善的总生存期（OS）相关（中位OS：41 vs. 18个月，HR=0.39），但无病生存（DFS）、局部区域无复发生存（LRRFS）和远处无转移生存（DMFS）无显著差异。研究结果具有启发性，强调了在该多模式治疗序列中优化免疫治疗整合需前瞻性试验验证。
引言
食管癌是中国重大的公共卫生挑战，其中超过半数病例为食管鳞状细胞癌（ESCC），且50-60%在诊断时已处于局部晚期。对于不可切除的患者，同步放化疗（CRT）是标准治疗方案，但生存结局仍不理想。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现重塑了ESCC的治疗格局，新辅助免疫化疗（NCIT）在可切除患者中显示出超过40%的病理完全缓解率。然而，部分患者在接受NCIT后，由于持续不可切除、合并症或患者选择等原因，并未进行后续手术。对于这些患者，后续的CRT是关键治疗选择。NCIT可能通过减轻肿瘤负荷、清除微转移和增强放射敏感性，改善不可切除患者接受CRT的生存结局。但对于接受NCIT后再行放疗的患者，在放疗期间继续同步使用免疫治疗的价值尚不明确。
材料与方法
本研究是一项单中心回顾性队列研究，纳入了2013年1月至2024年5月期间在广西医科大学附属肿瘤医院接受治疗的ESCC患者。纳入标准包括：经病理证实的ESCC；根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统为II-IVA期；因解剖限制、合并症或患者拒绝而不可切除；至少完成一个周期的NCIT；以及后续接受了根治性放疗。排除标准为患有第二原发恶性肿瘤或临床资料不完整。NCIT方案为每3周一次的免疫治疗（替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗）联合化疗（顺铂+氟尿嘧啶或紫杉醇+顺铂）。放疗总剂量为50.4–60.0 Gy，每日1.8–2.0 Gy，每周5天。同步化疗方案与NCIT的化疗方案一致。同步免疫治疗使用与NCIT相同或不同的ICI。放疗后，根据临床指征给予辅助化疗和/或免疫治疗，维持免疫治疗每3周一次直至出现不可耐受毒性、疾病进展、患者拒绝或医生决定。随访期间，不良事件根据常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0版）分级。治疗失败定义为经组织学、细胞学或明确影像学证据证实的局部区域或远处复发。研究终点为总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、局部区域无复发生存期（LRRFS）和远处无转移生存期（DMFS）。统计分析使用R和SPSS软件，将患者分为放疗联合同步免疫治疗组（RT+CIT）和放疗不联合同步免疫治疗组（RT-CIT）进行比较。
结果
共纳入91例患者，其中35例（38.5%）接受RT-CIT，56例（61.5%）接受RT+CIT。RT-CIT组IVA期患者比例更高（54.3% vs. 23.2%），而RT+CIT组同步化疗比例更高（73.2% vs. 37.1%）。中位随访时间为16个月。
生存分析显示，两组在中位LRRFS（未达到 vs. 40个月）和中位DMFS（均未达到）方面无显著差异。
两组的DFS也无显著差异（中位DFS：14 vs. 29个月）。然而，在OS方面，RT-CIT组的中位OS显著差于RT+CIT组（18 vs. 41个月）。
单因素和多因素分析均确认，同步免疫治疗是OS的独立有利预后因素（HR=0.36）。在亚组分析中，对于接受同步化疗的患者，两组间的DFS和OS均无显著差异。
对于未接受同步化疗的患者，两组间的DFS和OS也未显示出统计学上的显著差异。
安全性方面，RT+CIT组≥3级的白细胞减少症（35.7% vs. 14.3%）和中性粒细胞减少症（39.3% vs. 14.3%）发生率更高。
讨论
本研究的主要发现是，在接受NCIT后的放疗中加入同步免疫治疗与OS的改善相关，而DFS、LRRFS和DMFS在两组间无差异。这一看似矛盾的结果——OS获益但DFS无差异——可能源于相对较短的中位随访时间（16个月），长期生存结局有待进一步观察。一个关键且看似矛盾的亚组分析结果是，虽然同步免疫治疗是整个队列的独立有利预后因素，但在接受了同步化疗（标准且强效的治疗组成部分）的患者亚组中，其获益并无统计学意义。这与肺癌等其他恶性肿瘤的新兴数据一致。机制上推测，放疗在诱导免疫原性细胞死亡的同时，也可能耗竭局部和循环淋巴细胞，从而可能削弱同步给予的ICI的疗效。此外，研究还观察到单核细胞计数的相对增加，其可能分化为免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞或髓源性抑制细胞，从而削弱新激活T细胞的功效。因此，严重的淋巴细胞耗竭结合单核细胞的相对升高，可能是导致RT+CIT组未观察到显著生存获益的潜在因素之一。本研究存在几个重要的局限性。首先，治疗组在关键预后因素上不平衡，RT-CIT组IVA期患者比例更高，肿瘤负荷可能更大；而RT+CIT组同步化疗比例更高，治疗强度更大。这表明整个队列观察到的生存优势可能主要由同步化疗的更高应用率驱动，而非同步免疫治疗的加入。其次，研究在ICI类型、新辅助和辅助治疗周期数以及维持治疗的应用等方面存在异质性，这可能稀释了同步免疫治疗的效应。第三，样本量有限，特别是在亚组中，增加了II类错误的风险。因此，这些发现应被视为探索性和假设生成性的。
结论
本研究提供了初步的真实世界证据，表明对于接受NCIT的不可切除ESCC患者，在放疗阶段加入同步免疫治疗可能带来OS获益。然而，缺乏显著的DFS获益以及在同步化疗亚组中未显示明确优势，凸显了整合这些治疗模式的复杂性。这些结果强调，需要通过前瞻性随机试验来明确免疫治疗与放化疗在这一难治患者群体中的最佳序贯和组合方式，并寻找能够预测哪些患者最有可能从此类强化多模式治疗中获益的生物标志物。
