《Radiation Oncology》：Proton versus photon radiotherapy in adults with primary brain tumors evaluating functional survival: a phase 3 randomized controlled trial study protocol (PRIDE)
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本综述旨在通过一项前瞻性、开放标签、3期随机对照试验（RCT）方案，评估质子束治疗（PBT）对比调强光子放疗（IMRT）在成年（18-70岁）原发性脑肿瘤患者中的效果。研究核心假设是，凭借其独特的物理特性（如布拉格峰），PBT能更好地保护正常脑组织，从而在预期生存期较长的患者中，显著提升5年无功能恶化生存率（功能性生存），改善神经认知、内分泌、听觉等远期功能预后与生活质量（QoL），为PBT在成人神经肿瘤临床实践中的应用提供最高等级证据。
研究背景与目的
放射治疗（RT）在原发性脑肿瘤的多模式管理中占据重要地位，能显著改善肿瘤学结局。然而，尽管有调强放疗（IMRT）等技术进步，基于光子的放疗仍不可避免地使正常器官暴露于低剂量辐射，导致认知下降、内分泌功能障碍、听觉毒性等长期功能性损害。这些晚期效应在预后良好、生存期较长的患者中尤为令人担忧。质子束治疗（PBT）因其独特的物理性质（如有限的射程和陡峭的远端剂量跌落——布拉格峰），有望实现更好的功能保护，但在成人中缺乏强有力的临床数据。因此，PRIDE研究应运而生，旨在通过一项3期随机对照试验，提供比较PBT与光子放疗在成人原发性脑肿瘤患者中功能结局的1级证据。
研究方法
研究设计与人群
PRIDE研究是一项前瞻性、开放标签、优效性、双臂、3期随机对照试验，在印度孟买的塔塔纪念中心开展。研究计划纳入年龄18至70岁、计划接受局灶性颅脑常规分割放疗、且预期生存期>5年的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤成年患者。肿瘤类型包括但不限于低级别胶质/胶质神经元肿瘤、异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变2/3级胶质瘤（星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）、室管膜瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、神经鞘瘤等。患者按1:1随机分配至标准组（光子-IMRT）或实验组（PBT），并依据年龄、肿瘤类型、与下丘脑-垂体轴（HPA）的接近程度以及放疗剂量进行分层。
研究干预与评估
两组患者将分别接受基于光子（X射线）的局灶性颅脑放疗（使用IMRT、容积旋转调强放疗（VMAT）或螺旋调强技术）或基于质子（钴灰当量）的等效剂量放疗（使用笔形束扫描或容积调制质子弧治疗）。放疗剂量和靶区范围将严格遵循基于肿瘤类型和分子特征的标准化方案，不受研究分组影响。
研究的主要终点是5年功能性生存（fS），定义为从随机化之日起，生存且无功能恶化的概率。功能恶化事件包括：神经认知下降、CTCAE 5.0版≥2级的明显耳毒性、新发或恶化的内分泌轴功能障碍、神经功能损伤、≥3级的严重放射性坏死、疾病进展或任何原因导致的死亡。
次要终点包括患者报告的生活质量（使用EORTC QLQ-C30和BN-20量表）、健康经济学分析，以及总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等。功能评估涵盖多个维度：神经认知功能（使用韦氏成人智力量表等）、内分泌功能（通过全套垂体激素谱检测）和听觉功能（通过纯音测听）。这些评估将在放疗前（基线）、放疗结束后6个月、1年及之后每年进行。
样本量与统计分析
样本量计算基于主要终点。假设光子放疗组的5年功能性生存率为40%，为证明PBT的优效性（5年功能性生存率提升至65%，风险比HR0.47），在双侧α=0.05、把握度80%的条件下，每组需要65例患者。考虑到20%的脱落率，最终计划纳入156例患者。主要终点分析将采用Kaplan-Meier法和对数秩检验。神经认知和生活质量数据将使用线性混合效应模型和非参数检验进行分析。计划在发生50%的事件（n=28）后进行使用O'Brien-Fleming法则的中期分析。
讨论与意义
随着癌症治疗手段的进步，某些组织学类型的原发性脑肿瘤（如低级别胶质瘤、脑膜瘤）患者生存期显著延长。这使得研究的焦点从单纯的肿瘤控制，转向对长期生存者功能和生活质量的保护。放疗引起的晚期功能毒性（如认知障碍、内分泌失调、听力损失）大多是确定性的、有剂量阈值且严重程度与剂量相关。PBT在剂量学上已证实能显著降低关键器官风险（OAR）（如海马体、耳蜗、垂体）的受照剂量。例如，针对一名右侧颞叶IDH突变2级星形细胞瘤患者的剂量分布比较显示，PBT对周围区域（右耳蜗、右眼、脑干）的剂量溢出更低。相应的剂量体积参数也显示，PBT使相关危险器官（眼、耳蜗、海马体）接受的剂量更低。
尽管在儿童群体中，PBT在保护神经认知和内分泌功能方面已显示出明确的临床益处，但这些发现不能直接外推至成人。成人大脑的神经可塑性与儿童不同，且现有关于成人PBT的临床证据多局限于剂量学研究或单臂前瞻性研究，缺乏与现行标准光子放疗（IMRT）进行头对头比较的高级别随机试验证据。PRIDE研究通过纳入多种预后良好的脑肿瘤类型（篮式试验设计），并采用复合功能终点进行评估，旨在获得更具普遍适用性的证据。研究流程图清晰展示了从筛查、随机化到治疗及长期随访评估的完整流程。
此外，PBT作为一种成本更高的放疗方式，其临床效益需要与成本进行权衡。本研究包含的健康经济学分析，将有助于评估PBT在改善功能结局方面的成本效益，为医疗资源配置决策提供依据。
结论
PRIDE研究是一项严谨设计的3期随机对照试验，旨在填补成人原发性脑肿瘤领域，比较PBT与光子放疗在功能结局方面的高质量证据空白。如果研究达到主要终点，证实PBT在5年功能性生存方面具有显著优效性，将为PBT成为成人幕上脑肿瘤（特别是预期生存期较长者）的标准治疗选择提供1级证据，从而指导当代神经肿瘤临床实践，最终改善患者的长期功能预后和生活质量。
