《Radiation Oncology》：Revisiting fractionation in prostate carbon ion therapy: first comparative analysis of biologically effective dose using mMKM with diverse parameters
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本篇研究挑战了前列腺癌碳离子放疗(CIRT)中不同分次方案（从常规的66 Gy(RBE)/20次到超低分割的40 Gy(RBE)/4次）具有生物学等效性的常规假设。文章系统性地应用改良微剂量动力学模型(mMKM)计算生物学有效剂量(BED)，发现相比传统光子线性二次(LQ)模型，mMKM预测随着分割次数减少，BED会逐级降低，提示存在剂量不足风险，并显著降低肿瘤控制概率(TCP)。此参数敏感性分析凸显了基于生物学的稳健模型对于优化粒子治疗剂量处方和临床结局的必要性。
背景
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，碳离子放疗(CIRT)因其优越的物理和生物学特性受到关注。日本国家放射科学研究所(NIRS)主导了多项研究，推动了前列腺癌CIRT方案从传统的66 Gy(RBE)/20次(66G20)、63 Gy(RBE)/20次(63G20)向低分割方案发展，包括57.6 Gy(RBE)/16次(57.6G16)、51.6 Gy(RBE)/12次(51.6G12)以及超低分割的40 Gy(RBE)/4次(40G4)。这些方案的设计初衷是基于光子线性二次(LQ)模型，旨在保持等效的生物学有效剂量(BED)。然而，与质子治疗不同，碳离子的相对生物学效应(RBE)并非恒定，而是受到分次剂量、组织类型和传能线密度(LET)等多种因素的影响，这使得将物理剂量转换为BED的过程变得复杂。不同机构采用的模型也存在差异，欧洲中心多使用局部效应模型(LEM)，而日本机构则主要采用改良微剂量动力学模型(mMKM)。近期，比较质子与碳离子治疗前列腺癌的随机对照试验——离子前列腺照射(IPI)试验显示，尽管处方剂量相同，碳离子治疗的5年生化失败无生存率(bFFS)显著低于质子治疗。这挑战了认为碳离子具有更高LET和RBE因而必然更优的假设，也促使研究者们重新审视基于不同模型的生物剂量计算问题。
方法
本研究旨在使用不同的BED建模方法和可变参数，评估和比较递送至前列腺肿瘤的BED。BED的计算采用了四种方法：
- 1.
光子线性二次(LQ)模型：直接将临床剂量视为光子剂量，使用光子α/β值进行计算。
- 2.
基于人唾液腺(HSG)细胞参数、固定RBE为2.41的mMKM模型(mMKM(HSG))。
- 3.
源自IPI试验分析、设定αphoton/β为3.1 Gy的mMKM3.1模型。
- 4.
使用简化mMKM模型，并改变域半径(rd, 0.2–0.5 μm)和α/β值(1.5–10 Gy)，以进行敏感性分析。
此外，研究还基于对IPI试验数据的再分析，估算了肿瘤控制概率(TCP)。研究纳入了10例接受54 Gy(RBE)/12次治疗的患者，利用治疗计划数据计算和比较了六种不同分次方案（66G20, 63G20, 57.6G16, 54G12, 51.6G12, 40G4）下的BED。
结果
结果揭示了不同模型间显著的差异：
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光子LQ模型分析：对于α/β为1.5和3 Gy的情况，63G20、57.6G16和51.6G12方案的BED值接近（约200 Gy和130 Gy），而40G4方案的BED则显著更高。当α/β值更高（5和10 Gy）时，总剂量（而非分次大小）对BED的影响占主导。
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mMKM模型分析（方法2、3、4）：所有基于mMKM的方法都显示，随着分次次数减少（低分割程度增加），BED相对于63G20方案呈进行性下降。特别是，51.6G12方案的BED降低了11.3%至16.8%，而40G4方案的BED降低了5.2%至30.4%。
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肿瘤控制概率(TCP)变化：根据mMKM3.1模型估计，与63G20方案相比，51.6G12方案的TCP降低了15.5%，40G4方案则降低了28.7%。
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有效的αparticle/β比值：mMKM模型得出的碳离子有效α/β比值普遍高于光子的α/β比值，这反映了碳离子对分次剂量的敏感性降低。
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剂量均匀性：尽管BED的绝对值随模型和参数变化，但靶区内的BED均匀性在多种分次方案和模型下都保持良好，均匀性指数(HI)在1.0%至2.1%之间。
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参数敏感性：通过自举法进行的不确定性分析表明，尽管绝对BED值受参数选择影响，但BED随分次减少而降低的趋势在不同参数组合下是稳健的。
讨论
本研究最关键的发现是，在前列腺癌CIRT中，使用mMKM模型预测的肿瘤BED随着分次次数减少而呈进行性下降。这与基于光子LQ模型的传统等效性假设形成了鲜明对比。例如，51.6G12方案的BED比63G20方案低了11.3%至16.8%，对应TCP下降15.5%。这一发现提示，在临床实践中采用更积极的低分割方案时，可能存在肿瘤剂量不足的风险。
研究对比了不同建模方法的差异。基于光子LQ模型（方法1）的BED计算是设计现有低分割CIRT方案的基础，但临床结果分析显示，该模型预测的等效性可能与实际疗效存在差距。基于IPI试验的mMKM3.1模型（方法3）虽然在解释IPI试验结果时表现出色，但其参数并非源自前列腺癌特定数据，因此可能不适用于准确预测其他分次方案（如51.6G12）的TCP。广泛参数变化的敏感性分析（方法4）则进一步证实了BED下降趋势的稳健性。
本文提出的简化mMKM方法，仅需光子α/β比和rd两个关键参数，为连接复杂的微剂量学模型与常规放射生物学概念提供了一座实用桥梁。尽管模型预测提示低分割方案BED可能不足，但日本多家碳离子中心的临床报告显示，51.6G12方案在短期（5年）随访中取得了良好的生化控制率。然而，来自光子放疗的长期数据表明，治疗效果的差异可能在后期（如8-10年）才逐渐显现，强调了长期随访的重要性。研究也承认了一些局限性，包括模型预测的BED降低是否最终转化为有临床意义的bFFS差异尚不确定，以及模型参数本身存在不确定性。
结论
本研究显示，使用mMKM框架分析时，前列腺癌碳离子放疗的肿瘤BED随着分次次数减少而逐步降低，而基于光子LQ模型的估计则基本保持不变。这些发现可能提示低分割治疗存在肿瘤剂量不足的风险，并强调了采用像mMKM这样基于生物学的稳健模型来指导剂量等效性评估的必要性。未来的工作需要将模型参数与更长期的前列腺癌CIRT临床结果进行直接校准，以期获得更精确、更具临床指导意义的生物剂量预测。
