《Translational Neurodegeneration》：Mitochondrial DNA: a molecular switch driving sterile neuroinflammation
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这篇综述深入探讨了线粒体DNA (mtDNA) 作为关键损伤相关分子模式 (DAMP)，在神经退行性疾病如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷顿病 (HD) 中的核心作用。文章系统阐述了mtDNA在细胞应激下的释放机制（如mPTP开放、BAX/BAK介导的膜通透性、自噬障碍等），及其激活cGAS–STING、NLRP3炎性体、TLR9等固有免疫通路，从而驱动慢性神经炎症的详细分子途径。作者强调了mtDNA既是神经炎症的触发因子，也是潜在的治疗靶点和诊断生物标志物，为理解衰老脑和神经退行性疾病的发病机制提供了新视角。
线粒体DNA (mtDNA) 的结构、维持及其易损性
mtDNA是位于线粒体基质中的环状基因组，包含16,500个碱基对。它编码13种氧化磷酸化 (OXPHOS) 所需的蛋白质，以及22种tRNA和2种rRNA。神经元作为能量需求最高的细胞之一，其功能和存活高度依赖线粒体产生的ATP。然而，由于mtDNA邻近活性氧 (ROS) 产生位点，且其DNA修复系统（如线粒体聚合酶γ）效率远低于细胞核DNA，使其极易受到氧化损伤。这种损伤会导致mtDNA突变、缺失和拷贝数异常，并损害电子传递链 (ETC) 功能，形成恶性循环。更重要的是，受损的mtDNA可能从线粒体中泄漏到细胞质或胞外空间，作为强效的DAMP激活固有免疫反应。
mtDNA的释放机制
在生理条件下，mtDNA被线粒体内外膜严密保护。但在细胞应激、损伤或线粒体功能障碍时，mtDNA可通过多种途径异常释放：
- 1.
线粒体通透性转换孔 (mPTP) 开放与膜破裂：钙超载、氧化应激等因素可导致mPTP持续开放，引起线粒体去极化、肿胀和外膜破裂，释放包括mtDNA在内的内容物。在神经退行性疾病中，疾病相关蛋白（如AD的Aβ、PD的α-突触核蛋白、HD的突变亨廷顿蛋白）会促进mPTP开放，导致神经元损伤。
- 2.
功能障碍的线粒体自噬与线粒体质量控制受损：线粒体自噬是清除受损线粒体的关键过程。在AD、PD、HD等疾病中，线粒体自噬功能受损，导致含有氧化损伤mtDNA的缺陷线粒体积累，增加了mtDNA泄漏的风险。
- 3.
凋亡与BAX/BAK介导的外膜通透化 (MOMP)：在内在凋亡途径中，BAX和BAK蛋白寡聚化形成大孔，导致线粒体外膜通透化。这不仅释放细胞色素c以激活凋亡级联反应，还能促使线粒体内膜连同基质内容物（包括mtDNA）“疝出”到细胞质，即使在不发生完全凋亡的情况下也能触发炎症。
- 4.
坏死、坏死性凋亡和细胞焦亡等炎性细胞死亡方式：与受控的凋亡不同，坏死性和焦亡性细胞死亡伴随质膜完整性丧失，导致包括完整线粒体或mtDNA片段在内的细胞内成分大量释放到胞外，激活免疫细胞。
- 5.
细胞外囊泡 (EV) 介导的mtDNA分泌：细胞在应激条件下，会主动分泌外泌体等EV，它们可以包裹整个线粒体、线粒体碎片或裸露的mtDNA，实现mtDNA的细胞间传递，从而放大神经炎症信号。
mtDNA的感知与免疫激活
一旦释放到细胞质或胞外空间，mtDNA因其富含未甲基化的CpG基序等类似于细菌DNA的结构特征，可被多种模式识别受体识别，触发强烈的固有免疫反应：
- 1.
cGAS–STING通路——胞质DNA感知：胞质中的mtDNA被环GMP-AMP合酶 (cGAS) 识别，cGAS催化生成第二信使cGAMP。cGAMP结合并激活内质网上的STING蛋白，STING随后转位至高尔基体，募集并激活TANK结合激酶1 (TBK1)。TBK1磷酸化干扰素调节因子3 (IRF3)，使其入核诱导I型干扰素 (IFN-α/β) 和促炎细胞因子的产生。在AD、PD等疾病模型中，cGAS–STING通路的激活被证实加剧了神经炎症和神经元功能障碍。
- 2.
NLRP3炎性体激活——胞质危险信号感知：胞质中的mtDNA（尤其是氧化损伤的mtDNA）是NLRP3炎性体的强效激活剂。mtDNA结合并激活NLRP3，使其与接头蛋白ASC和半胱天冬酶-1前体组装成炎性体复合物。激活的半胱天冬酶-1切割白细胞介素-1β (IL-1β) 和IL-18的前体，使其成熟并分泌，同时诱发细胞焦亡。在AD和PD中，Aβ和α-突触核蛋白聚集体均能通过诱导线粒体应激和mtDNA释放来激活NLRP3炎性体。
- 3.
TLR9——内体对CpG DNA的感知：释放到胞外的mtDNA可以被微胶质细胞等通过内存作用摄入内体。在内体的酸性环境中，mtDNA上富含的未甲基化CpG基序被TLR9识别。TLR9激活后通过髓样分化初级反应蛋白88 (MyD88) 依赖的信号通路，激活核因子κB (NF-κB) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，驱动TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的表达。
- 4.
其他潜在的mtDNA感知通路：除上述主要通路外，胞质DNA传感器如黑色素瘤缺乏因子2 (AIM2) 也能识别dsDNA并组装炎性体。线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 在应答线粒体应激时也可能被激活，增强I型干扰素反应。这些通路可能协同或平行作用，放大mtDNA介导的神经炎症。
神经炎症与mtDNA
神经炎症是中枢神经系统 (CNS) 在衰老和神经退行性疾病中的一个关键特征。小胶质细胞作为常驻免疫细胞，在稳态下负责监测环境、修剪突触和清除碎片。当被胞质或胞外mtDNA通过cGAS–STING、NLRP3或TLR9通路激活后，小胶质细胞转变为促炎表型，大量释放促炎细胞因子、趋化因子和ROS。反应性星形胶质细胞也参与其中，分泌炎性介质，进一步放大炎症反应。外周免疫细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）在慢性炎症状态下也可浸润CNS。这种由mtDNA驱动的持续慢性神经炎症，与神经元损伤、突触丢失以及认知和运动功能衰退密切相关，构成了神经退行性疾病进展的核心恶性循环。
结论与展望
该综述系统论证了mtDNA在神经退行性疾病中扮演的“分子开关”角色：线粒体功能障碍导致mtDNA损伤和异常释放；释放的mtDNA作为DAMP激活cGAS–STING、NLRP3炎性体和TLR9等多种固有免疫通路；这些通路的激活驱动小胶质细胞和星形胶质细胞的持续活化，引发慢性神经炎症，最终加速神经元变性和疾病进展。这一机制在AD、PD、HD等多种疾病中具有共性，提示靶向mtDNA释放或其下游感知通路（如使用cGAS/STING抑制剂、NLRP3抑制剂、TLR9拮抗剂等）可能是缓解神经炎症、延缓疾病进展的新型治疗策略。同时，血液或脑脊液中的mtDNA水平也有潜力作为疾病早期诊断和监测的生物标志物。未来研究需进一步阐明mtDNA释放和感知的具体时空动力学，以及不同通路之间的交互作用，为开发精准的神经保护疗法奠定基础。
