《Translational Neurodegeneration》：Implications of virus-induced stress granules in tauopathies
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这篇综述深入探讨了病毒与神经退行性tau蛋白病之间复杂的双向关系。文章核心聚焦于应激颗粒（SGs）——一种由细胞应激触发的蛋白质/RNA凝聚体——如何作为tau蛋白与病毒组分相互作用的枢纽。作者系统分析了大量SG相关蛋白质，揭示了其中15个蛋白既是tau的相互作用伙伴，又参与病毒过程，具有双重功能。这些蛋白在tau蛋白病、病毒复制和神经变性中的协同与拮抗作用被重点阐释，揭示了从病理恶化到保护性机制的复杂图景。尽管病毒感染通常被视为有害，但其诱导的SGs生物学可能为针对tau累积和错误折叠的抗病毒疗法提供新思路。
Tau蛋白：细胞内多面手与神经退行性疾病的焦点
Tau蛋白病以tau蛋白结构和功能异常为特征，与阿尔茨海默病（AD）、皮克病（PiD）、额颞叶痴呆（FTD）以及肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病相关。tau蛋白的聚集和功能丧失是这些疾病的标志，但其诱发的先导事件尚不明确。tau蛋白是一种全身广泛表达的蛋白质，虽然常与质膜相关并被认为是胞质蛋白，但也存在于核斑点中，并可被细胞分泌。人类tau蛋白由位于17号染色体上的MAPT基因编码，通过外显子2、3和10的选择性剪接，产生六种不同的亚型，这些亚型的差异主要体现在N端插入的数量（0N， 1N， 2N）和微管结合重复序列（3R， 4R）上。在健康大脑中，3R和4R亚型的比例约为1:1，但在疾病状态下此比例会发生改变。此外，tau蛋白会发生多种翻译后修饰，如磷酸化、截断、硝化等，其中许多修饰在疾病状态下发生改变。
驱动Tau聚集的细胞事件
Tau蛋白持续进行磷酸化和去磷酸化以维持微管组装的调节。然而，如果平衡偏向磷酸化，tau对微管的亲和力下降，导致易于聚集的胞质tau增加。tau的异常磷酸化会损害其稳定微管的能力，并可能排挤其他微管相关蛋白，加剧微管不稳定。激酶激活和磷酸酶抑制的共同作用导致胞质tau过度磷酸化和错误折叠。研究还表明，tau在大脑中的传播可能以类似于朊病毒传播的方式发生，这种现象被称为tau播种，即一个细胞中的异常tau影响另一个细胞中的天然tau，导致新的tau聚集体形成。tau的自聚集也可以通过离子和/或疏水相互作用发生，其微管结合重复序列是参与自聚集的主要结构域。然而，并非所有tau蛋白都能自聚集，例如一种新发现的由内含子12保留产生的tau亚型（w-tau）就不聚集。
分子伴侣如热休克蛋白（HSPs）在防止tau异常磷酸化和积累中扮演关键角色。例如，HSP70和HSP90与tau的微管结合区结合，帮助维持其可溶性。HSP90稳定寡聚tau物种，同时阻止高分子量聚集体和纤维的形成。抑制HSP90会导致tau过表达细胞中磷酸化tau水平降低，而HSPB1（Hsp27）在体内能减轻tau相关的病理。在神经退行性疾病中，错误折叠tau蛋白的跨神经元传播被认为是tau聚集的一个标志。
以Tau包涵体为特征的疾病
tau聚集与多种疾病相关，统称为tau蛋白病，包括AD、FTD、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、嗜银颗粒病和部分ALS病例。tau蛋白病可以根据包涵体中主要的tau亚型（3R， 4R， 3R+4R）进行分子分类。研究表明，组装的tau构象体可能像朊病毒株一样影响其在大脑中的传播模式，这有助于解释人类tau蛋白病在神经病理学和临床表现上的差异。
Tau在细胞生物学中的多方面作用
除了在微管网络中的经典作用，tau在基因组稳定性、RNA代谢和应激颗粒中也扮演着重要角色。
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细胞架构：Tau作为微管和肌动蛋白细胞骨架之间的分子连接器，在细胞骨架组织中发挥作用。在神经元中，tau参与微管稳定，调节轴突生长和运输。值得注意的是，tau并不稳定轴突微管，而是集中在微管的不稳定区域，促进其组装，同时限制如MAP6等真正稳定因子的附着，这使得不稳定区域能够显著增长而无需稳定化，从而在整个神经元生命周期中维持轴突内动态的微管成分。
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基因组稳定性：Tau在神经元暴露于细胞应激时对基因组完整性具有保护作用。例如，在热休克或氧化应激下，神经元细胞核内去磷酸化tau会瞬时增加，对DNA有保护作用。tau缺陷的神经元细胞在应激条件下DNA断裂更多。在AD中，tau与DNA损伤标记γH2AX共定位。DNA损伤也被证明会通过激活检查点激酶（Chk1和Chk2）导致tau磷酸化。研究还显示，在tau转基因果蝇、小鼠模型以及AD患者大脑中，DNA损伤会导致全局异染色质松弛。
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RNA代谢：除了在DDR中的作用，核tau还在应激时通过重新定位于核仁来维持核糖体RNA表达。tau表达下调会减少上游结合因子（UBTF）与核糖体DNA位点的结合，导致核糖体DNA转录减少、45S前体RNA数量降低和基因组不稳定，这突显了tau在核糖体RNA合成调节中的作用。
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应激颗粒与蛋白质合成：应激颗粒（SGs）是细胞质内动态的、无膜结合的细胞区室，由通过液-液相分离形成的蛋白质和RNA凝聚体组成。SG形成是应对各种形式细胞应激的保护机制，导致蛋白质翻译优先级的改变。SG的一般结构包括一个被动态壳状结构包围的稳定核心，其中蛋白质和RNA凝聚形成稀相液体中的致密液相。SG通常通过募集和激活抗病毒蛋白（如RIG-I， PKR和RNaseL）来调节翻译起始，并作为重要的生存机制，在病毒感染期间增强先天免疫反应。引人注目的是，与tau相互作用的蛋白质通常是SG中抗病毒机制的关键组成部分。在分析的SG蛋白质网络中，有15个蛋白质被确定同时与tau相互作用并与病毒过程相关，具有双重功能。
Tau与SGs的整合
有大量证据表明tau与SGs相关。tau寡聚体（而非tau纤维）与多种RNA结合蛋白共定位，包括真核起始因子3B亚基（EIF3η）、T细胞胞内抗原1（TIA1）、泛素特异性蛋白酶10（USP10）和聚（A）结合蛋白（PABP）。RBPs如TIA1、EIF3η和PABP在由tau寡聚体引发的tau包涵体中显示出比tau纤维引发的包涵体更强的共定位能力。在tau蛋白病患者大脑和tau蛋白病小鼠模型中，TIA1阳性的SGs与神经元胞体中的tau寡聚体相关。磷酸化tau促进SG的形成，而乙酰化tau则较少与SGs共定位。大多数研究表明tau蛋白病与SGs之间存在关联。
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eIF3复合体：真核起始因子3（eIF3）复合体由多个亚基组成，附着于40S核糖体亚基，参与翻译起始过程的多个阶段。哺乳动物的eIF3复合体包含13个不同的亚基。eIF3A是各种类型SG的组成部分，在AD患者血样中的中性粒细胞内形成局部聚集的非膜结构。而eIF3F则可以通过阻止病毒RNA的成熟来抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制。然而，eIF3A和eIF3F如何调节tau蛋白病，特别是在感染的背景下，仍不清楚。
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TIA1：TIA1是一种促进SG形成的RNA结合蛋白。研究表明，TIA1与tau蛋白病患者的脑组织以及小鼠tau蛋白病模型中的tau共定位。在体外，TIA1在生理条件下与tau共分配，并诱导产生tau寡聚体，这些产生的tau寡聚体在原代海马小鼠神经元中具有高度神经毒性。
