Nr4a1通过调节小胶质细胞过度激活介导的神经炎症，从而改善三叉神经痛大鼠的认知障碍

《The Journal of Headache and Pain》：Nr4a1 regulates microglia overactivation-mediated neuroinflammation to ameliorate cognitive impairment in trigeminal neuralgia rats

三叉神经痛（TN）大鼠模型显示认知障碍伴随海马微胶质过度激活和Nr4a1表达下调，过表达Nr4a1可抑制微胶质激活及神经炎症，通过恢复PI3K/Akt2信号通路改善突触可塑性和自噬，从而提升认知功能。

　　

摘要

背景

认知障碍会影响三叉神经痛（TN）患者的预后和生活质量。调节海马区小胶质细胞的活化是解决与TN相关的认知缺陷的一种有前景的方法。核受体亚家族4 A组成员1（Nr4a1）参与海马依赖性认知功能和小胶质细胞的稳态。然而，它在三叉神经痛相关认知功能障碍中的作用仍不清楚。我们的研究旨在探讨Nr4a1在调节由小胶质细胞过度活化介导的神经炎症中的作用，并确定由此导致的突触可塑性损伤与认知功能障碍之间的关系。

方法

通过慢性压迫损伤眼眶下神经建立了三叉神经痛大鼠模型。随时间评估了认知功能及海马区小胶质细胞的活化情况。进行了转录组测序，以识别与小胶质细胞活化相关的差异表达基因。分别使用腺相关病毒和慢病毒在TN大鼠的海马区小胶质细胞及BV2细胞中过表达Nr4a1。多组学分析、共免疫沉淀和质谱技术用于机制研究。

结果

我们观察到，TN大鼠表现出时间依赖性的认知障碍，伴随海马区小胶质细胞的过度活化以及Nr4a1表达的显著下调。Nr4a1的过表达能够抑制小胶质细胞的过度活化及其介导的神经炎症。这些效应与神经自噬的恢复、突触可塑性的增强以及TN大鼠认知功能的改善相关。在机制层面，我们首先通过多组学测序发现了磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路的异常变化。此外，我们确定Nr4a1主要作用于大鼠海马区中的Akt2亚型。在体内和体外恢复Nr4a1的表达可逆转PI3K/Akt2信号的下调，而PI3K/Akt2信号通路的药物抑制则消除了Nr4a1过表达带来的益处。

结论

总体而言，Nr4a1可能通过恢复PI3K/Akt2信号通路来抑制过度的小胶质细胞活化，从而减轻神经炎症，进而改善神经自噬和突触可塑性。我们的发现为未来针对TN相关认知障碍的治疗提供了更深入的理论基础和分子靶点。

图形摘要