《The Journal of Headache and Pain》：Subtype-specific enhancement of implicit statistical learning in migraine: insights from BOLD signal variability
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本研究揭示了偏头痛（尤其是无先兆亚型）患者在间期静息状态下，其大脑血氧水平依赖（BOLD）信号的时间变异性（BOLDSV）动态特征与增强的内隐统计学习能力存在关联。通过交替序列反应时间（ASRT）任务和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），研究者发现低BOLDSV状态可能与偏头痛患者（特别是无先兆型）在认知适应过程中表现出的学习优势有关，而高BOLDSV状态的占时减少则是其静息脑功能网络的显著特征。这项工作为理解偏头痛相关的神经认知改变提供了新的功能影像学生物标志视角。
偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，即使在发作间期，患者也常表现出特定的认知功能改变。然而，其背后关于内隐学习过程的神经机制尚未被充分探索。本研究旨在探讨发作性偏头痛患者的内隐统计学习过程如何与其静息态功能影像标志物——血氧水平依赖（BOLD）信号的时间变异性（BOLDSV）相关联。
研究对象与方法
研究采用了横断面病例对照设计，共纳入28名偏头痛患者（其中14名为有先兆偏头痛（MwA），14名为无先兆偏头痛（MwoA））和22名健康对照（HC）参与者。所有偏头痛患者均在头痛发作间期（头痛发作后至少48小时）接受评估。研究使用交替序列反应时间（ASRT）任务来量化内隐统计学习能力。在该任务中，参与者需要对屏幕上按概率序列出现的视觉刺激（斑点狗头像）做出快速按键反应，通过比较对高概率和低概率随机试次的反应准确率与反应时，可以计算出统计学习指数。
所有参与者均接受了静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）扫描。对获得的BOLD信号进行预处理后，使用基于连续平方差（SSD）的方法计算了每个脑区的BOLDSV时间序列。随后，采用K均值聚类算法对全脑的BOLDSV时间序列进行分析，识别出不同的BOLD变异性状态（即低变异性状态和高变异性状态），并计算了各状态的停留时间（Dwell Time）和分数占用率（Fractional Occupancy）等描述性指标。此外，还计算了不同状态下基于Schaefer图谱200个脑区的功能连接（FC）强度，并进行了组间比较。
主要发现
行为学结果：无先兆偏头痛患者的内隐学习增强
在行为学任务中，研究发现MwoA组在统计学习上表现出显著优势。具体而言：
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准确率学习：MwoA组在任务的中期阶段（第11-15组块）对高概率试次的准确率显著高于健康对照组。
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反应时学习：MwoA组在整个任务中表现出的总体学习水平显著高于MwA组。特别是在任务中期，MwoA组的反应时学习指数不仅优于MwA组，也优于HC组。此外，只有MwoA组从任务早期到晚期表现出统计学习的显著进步。
这些结果表明，无先兆偏头痛患者在无意识提取环境统计规律方面具有更强的能力，这种增强具有亚型特异性。
BOLD信号变异性状态特征
通过对BOLDSV的聚类分析，研究确定了两种主要的变异性状态：低BOLDSV状态和高BOLDSV状态。组间比较发现：
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状态占时差异：与健康对照组相比，偏头痛患者（无论是有先兆还是无先兆）在高变异性状态下花费的时间显著更少。这种差异体现在高变异性状态的最大停留时间、平均停留时间和分数占用率等指标上。而在低变异性状态的占时方面，组间没有显著差异。
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功能连接差异：在低变异性状态下，健康对照组在右侧视觉网络和右侧额顶控制网络之间的功能连接强度显著强于两个偏头痛亚型组。同样，在高变异性状态下，健康对照组在左侧视觉网络和右侧额顶控制网络之间的连接也强于MwoA组。这提示偏头痛患者存在大规模脑网络（特别是视觉网络与执行控制网络之间）功能整合的改变。
状态描述符与学习表现的相关性
研究进一步分析了BOLDSV状态描述符（如分数占用率）与学习指数之间的关联，并发现了组间差异。其中最具代表性的发现是：
在MwA组中，低变异性状态的分数占用率与任务中期阶段的准确率学习指数呈显著正相关（r = .823）。然而，在健康对照组中，这种相关性却表现为微弱的负相关（r = -.289），且两者间的相关性强度存在显著组间差异。这表明，对MwA患者而言，在静息状态下更多地处于低BOLDSV状态可能与其在统计学习任务中更好的行为表现相关联，而这种关联模式在健康人中并不存在。
讨论与意义
本研究的结果表明，偏头痛（尤其是无先兆亚型）患者表现出的增强内隐统计学习能力，可能与其静息态大脑活动的特定动力学模式有关。偏头痛患者在高BOLDSV状态下占时减少，可能反映了其脑网络动态平衡的改变。同时，低BOLDSV状态与MwA患者更高的学习准确率之间的正相关性，提示了一种可能的神经适应性补偿机制：虽然通常认为较高的BOLD变异性与更好的认知灵活性和适应性相关，但在偏头痛背景下，高变异性也可能放大了对疼痛相关信号的敏感度。因此，更多地处于低变异性状态可能有助于抑制这种过度敏感，从而优化与学习相关的认知过程。
从网络层面看，偏头痛患者视觉网络与额顶控制网络之间功能连接的减弱，与既往研究中关于偏头痛患者大规模脑网络整合异常的报告相一致，这可能与患者常见的视觉症状及注意控制等高级认知功能的潜在改变有关。
结论与展望
本研究首次将静息态BOLD信号的时序变异性状态与偏头痛患者的内隐统计学习能力联系起来。研究发现，无先兆偏头痛患者的内隐统计学习能力增强，并且这种认知特征与静息状态下低BOLDSV状态的动态特征相关联。BOLDSV的时序状态分析为理解偏头痛相关认知改变的神经机制提供了一个新的、可靠的影像学生物标志物视角。未来的研究需要在更大样本中验证这些发现，并探索这种脑活动动态模式与偏头痛其他临床特征（如发作频率、疼痛强度）的纵向关联，以及其潜在的神经调控干预价值。
研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，样本量有限，可能影响了统计效能和结果的普遍性。其次，在行为数据分析中，将ASRT任务的数据聚合后进行混合设计方差分析，简化了数据的层次结构，可能降低了对细微学习动态变化的敏感性。最后，尽管经典K均值聚类方法得出了清晰可解释的双状态解，但其他聚类框架可能会揭示本方法未能检测到的额外结构信息。
