《Veterinary Oncology》：Image-guided intensity-modulated radiation therapy for a mediastinal thymoma in a Nigerian Dwarf goat: a case report
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这篇病例报告总结了利用图像引导调强放疗（Image-guided intensity-modulated radiation therapy, IMRT）对一只7岁雌性尼日利亚矮山羊进行纵隔胸腺瘤姑息治疗的完整流程与结果。研究显示，采用每周8 Gy x 4次（总剂量32 Gy）的大分割放疗方案后，通过CT复查证实肿瘤获得了客观的部分缓解，并且在治疗后两年内未观察到临床症状复发。该案例表明，对于山羊胸腺瘤，放疗可作为一种有效的替代治疗选择，并为伴侣动物（而非仅生产动物）的肿瘤治疗提供了有价值的临床参考。
背景
胸腺瘤是一种起源于胸腺上皮细胞的肿瘤。在山羊中，它可发生于前纵隔和/或颈腹侧区域。正常山羊的胸腺由成对的前叶和颈叶以及一个单独的胸叶组成。根据一项大型尸检研究，胸腺瘤在山羊中相对常见，估计约占所有肿瘤的10%。而诸如尼日利亚矮山羊和萨能山羊等乳用品种，其胸腺瘤的患病率可能更高，据Hadlow等人报告可高达25%。然而，关于山羊（特别是前纵隔胸腺瘤）治疗的文献非常稀缺。此前最大的两个病例系列研究共包含14例，其中仅有3例前纵隔胸腺瘤接受了某种形式的确定性治疗（手术或放疗）。手术切除的两例均在术后死亡，另一例接受放疗的山羊其肿瘤尺寸在X光片上显示有所减小。
病例展示
一只7岁的尼日利亚矮山羊母羊因数日的精神沉郁、发热和食欲减退被送至佛罗里达大学大型动物医院。就诊时，患者出现高热（106.2 °F）、心动过速、呼吸急促和粘膜充血。瘤胃内容物分层消失，伴有收缩无力。存在双侧肩前淋巴结病和II/VI级左基底全收缩期杂音。
血液学基线检查的显著异常包括高纤维蛋白原血症（0.5 g/dL，正常范围：0.2–0.3）、肌酸激酶升高（1223 U/L，正常范围：104–219）、低蛋白血症（总蛋白5.8 g/dL，正常范围：6.4–7.0）归因于低白蛋白血症（2.53 g/dL，正常范围：2.7–3.9）以及低钙血症（8.0 mg/dL，正常范围：8.9–11.7）。静脉血气显示静脉pH为7.49（正常范围：7.32–7.54），伴有低碳酸血症（PvO228.3 mmHg，正常范围：37–46）和13.8 mEq/L的阴离子间隙。
主治兽医进行的床旁胸部超声检查显示双侧B线伪影、颅侧胸腔内有多灶性小面积实变，并存在一个前纵隔肿块。在全麻下进行的诊断性胸部计算机断层扫描（CT）显示，前纵隔内有一个圆形、不均匀的软组织和液体衰减、并呈强烈不均匀强化的肿块，尺寸为8.6 × 6.5 × 6 cm（长×宽×高）。该肿块导致前腔静脉显著向后背侧移位、心脏轮廓向尾侧移位、颅侧肺叶向背侧移位。未发现血管侵犯。
通过超声引导细针穿刺获得的前纵隔肿块细胞学检查结果显示为淋巴组织，伴有保存不佳的细胞团块（怀疑为溶解的上皮细胞）和偶见肥大细胞，最符合胸腺来源的肿瘤，怀疑为胸腺瘤。
CT扫描还观察到弥漫性中度支气管肺模式和局灶性非结构化间质性至肺泡性肺模式。这些发现支持了轻度原发性吸入性肺炎或继发于纵隔肿块的慢性支气管肺炎伴肺不张的临床和超声证据，因此，开始经验性抗菌治疗，使用氟苯尼考，剂量为40 mg/kg，皮下注射，每48小时一次，持续7天。CT扫描未发现巨食道征象。
与客户讨论了手术切除和放疗治疗方案。客户最终因术中并发症（如出血）的重大风险而决定放弃手术。讨论的放疗相关不良事件的潜在风险包括作为急性效应的肺炎、食道炎、气管炎和心肌炎，以及作为晚期效应的心肌病、心律失常和肺纤维化。最终选择了每周一次的姑息性放疗，以降低治疗成本并尽量减少住院次数。
放疗计划与治疗
患者在CT模拟定位时被置于真空密封的Vac-Lok垫中，呈胸骨卧位。将强化的前纵隔肿块勾画为大体肿瘤靶区（Gross Tumor Volume, GTV）。计划靶区（Planning Tumor Volume, PTV）定义为GTV外扩2 mm的均匀边界。尽管未实施运动管理策略，但由于治疗意图为姑息性且靶区体积较大，为优先保护邻近的风险器官（Organs at Risk, OARs）并降低放疗相关不良事件的风险，选择了较小的PTV边界。由于胸腺瘤通常呼吸运动有限，未使用内靶区（Internal Target Volume, ITV）。勾画的风险器官包括肺、心脏、食道、气管和脊髓。创建了一个PTV eval，通过从OARs中裁剪掉PTV外2 mm的区域用于计划优化。放疗方案包括每周一次，每次8 Gy，共4次（总剂量32 Gy）照射PTV。使用逆向治疗计划方法在Eclipse计划系统（版本16，Varian Medical Systems）上创建了一个包含八个共面、等中心光束的调强放疗（Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT）计划。放疗计划归一化至处方剂量的100%覆盖95%的PTV。在最终的放疗计划中，肺V20Gy为5.6%，其他剂量统计信息见表1。图4显示了放疗计划图像。
使用二维二极管阵列（MapCHECK, Sun Nuclear Corp.）对治疗计划进行质量保证验证，将计划的X射线通量与机器输出的X射线通量进行比较，标准为≥95%的点在3%/3 mm标准下通过。治疗使用来自6 MV直线加速器配备120叶多叶准直器（Varian Edge, Varian Medical Systems）的光子束进行。每次治疗前进行锥形束CT（Cone-Beam CT, CBCT）扫描以确保患者定位准确。
放疗在初始诊断性CT扫描后1周和用于放疗计划的CT模拟后4天开始。患者的氟苯尼考治疗在第一次放疗分割前1天完成。尽管计划每周治疗一次，但为配合客户日程，第二次和第三次放疗分割之间间隔了2周。每次治疗前患者禁食，并使用标准麻醉方案（布托啡诺0.2 mg/kg静脉注射和咪达唑仑0.1 mg/kg静脉注射作为术前用药，丙泊酚1 mg/kg静脉注射滴定至效果用于诱导，吸入性麻醉剂异氟烷用于维持）进行放疗，麻醉或恢复期间未报告并发症。在第二次治疗就诊时，患者的心脏杂音已降至I/VI级，食欲恢复正常。在第四次分割时，CBCT显示肿瘤尺寸略有减小，测量为8 × 5.9 × 5.4 cm（长×宽×高），表明所有维度均缩小了约5 mm。由于靶区体积的减少仅在最后一次治疗日的CBCT上被注意到，因此未进行放疗计划调整。
治疗后随访
放疗完成后约4个月，患者因急性发热和精神沉郁就诊于急诊。就诊时患者体温正常（102.4 °F），体格检查未发现明显异常。基线血液检查面板无异常。鉴于患者病史，进行了CT扫描，结果显示前纵隔肿块显著缩小，尺寸为6 × 4.6 × 5.2 cm（长×宽×高），并且之前观察到的肺部改变几乎完全消退。肿瘤尺寸减少了30%，根据VCOG-RECIST v1.0指南，这被认为是放疗后的部分缓解。导致该患者出现急性症状就诊急诊的原因尚不清楚。在住院支持治疗2天后出院，并建议继续在家监测直至下次复查。
放疗后10个月进行了另一次复查CT扫描，证实肿瘤尺寸不确定地缩小至6.4 × 4.6 × 4.7 cm（长×宽×高），与治疗前影像相比，被认为是持续的部分缓解。此外，经委员会认证的放射科医师在影像上发现患者下气道炎症伴有并发性支气管肺炎有轻度进展，这可能代表了基于治疗时间线的放疗诱导性改变。体格检查显示心脏杂音稳定，其余检查结果正常。由于患者缺乏临床异常表现，此时未对支气管肺炎进行干预。放疗后约20个月通过电话联系客户，客户报告患者在过去一个月偶尔出现轻微咳嗽。未注意到其他临床症状（如精神沉郁、食欲减退、发热）。
放疗后约26个月，患者因新的肛周肿块就诊评估。心肺听诊正常。体格检查唯一注意到的异常是肛周粘膜轻度溃疡和角化过度。肛周肿块被诊断为正在消退的直肠脱垂，患者出院并给予局部抗菌药膏治疗。在稿件提交时，患者仍然存活，距治疗开始约1，230天。
讨论
本病例报告旨在为目前关于山羊前纵隔胸腺瘤治疗的有限文献做出贡献。据我们所知，仅有一篇关于山羊前纵隔胸腺瘤接受放疗的报道。在该报告中，前纵隔胸腺瘤接受了总剂量32 Gy，每次分割剂量4 Gy，隔日一次的治疗。放疗至第6次分割时，受照射肿瘤尺寸略有减小，报告称患者在治疗后1.5年仍然存活，胸片和超声检查无肿瘤进展证据。
本文报告的患者采用了8 Gy x 4次、每周一次的方案进行治疗，选择该方案是出于姑息性意图，并为了增加麻醉间隔时间。与上述案例类似，我们在最后一次放疗分割时观察到了肿瘤消退的迹象。复查CT扫描证实了部分缓解，并在治疗后至少10个月内得以维持，显示肿瘤尺寸减少了30%，这表明山羊胸腺瘤可以对姑息性放疗方案产生长期反应。
对于患有胸腺瘤的狗和猫，确定性局部控制是首选治疗方法。手术切除提供了更好的结果，但围手术期死亡率相当高，约为20%。那些存活下来的狗和猫中位生存时间分别为1.7年和3.7年。作为替代方案，放疗被认为是无法手术的胸腺瘤的治疗选择。在这些物种中，胸腺瘤通常对放疗有反应，据报道总体反应率为33–75%，狗的中位生存时间为5–8个月，猫为24个月。另一项关于8只狗大分割放疗的回顾性研究报告总体反应率为50%，1年生存率为75%。
对于山羊，局部疾病控制也应作为主要治疗重点，因为如同在小动物伴侣中一样，转移很少见。事实上，颈腹侧胸腺瘤的手术切除使6只山羊的生存时间达到≥1年。目前尚不清楚手术是否能对前纵隔位置的肿瘤提供类似的结果。胸腔手术在山羊中并不常见；因此，目前关于前纵隔胸腺瘤手术切除的信息极少。已有报道称前纵隔肿块切除在山羊中会引起显著术中和术后出血，如果考虑开胸手术，应告知客户这些并发症。
纵隔胸腺瘤在山羊中通常是尸检时的偶然发现，但在某些情况下可引起呼吸急促、呼吸困难、进行性肺炎，以及不常见的充血性心力衰竭。本报告中的患者最初就诊时有疑似吸入性肺炎（对比慢性支气管肺炎）和II/VI级左基底收缩期心脏杂音。在本病例中确定吸入性肺炎与胸腺瘤之间的明确关联是困难的。在狗中，巨食道——导致反流和随后的吸入性肺炎——是胸腺瘤和获得性重症肌无力公认的后遗症。相比之下，与胸腺瘤相关的重症肌无力在山羊中似乎相当不常见。尽管Parish等人记录了一例患有胸腺瘤的山羊出现巨食道，但迄今为止最广泛的山羊胸腺瘤研究中包含的动物均未表现出与重症肌无力一致的临床症状。心脏杂音的病因未确定，因为未进行全面的心脏病学评估。在其他患有纵隔胸腺瘤的山羊中也有心脏杂音的报道。
随着山羊越来越多地成为伴侣动物而非纯粹的生产动物，癌症将成为更值得研究的疾病。虽然放疗对于生产动物来说成本高昂，但对于宠物山羊是可以考虑的，并且鉴于山羊的平均体型，在技术上是可行的。本报告中的病例对放疗耐受良好，仅可能有轻微的放疗相关不良事件临床症状。放疗后10个月的CT扫描显示支气管肺模式有轻度进行性改变，这不能排除是晚期效应（即可能的I级肺毒性）或无关的慢性支气管炎。
我们报告了采用姑息性大分割放疗治疗山羊胸腺瘤的部分缓解和治疗结果。诊断仅基于肿瘤的细胞学分析，这是我们报告的一个局限，因为明确诊断胸腺瘤需要进行组织病理学检查。通过先进影像学观察到的客观部分缓解以及患者的临床改善表明，放疗是山羊胸腺瘤可以考虑的一种治疗方案，尽管需要更大患者群体的进一步研究以做出更明确的建议。
