《Acta Diabetologica》：The combination of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors: a narrative review of existing meta-analysis
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本文综述了GLP-1RA与SGLT2i联合治疗T2DM的最新证据。随机试验表明，联合治疗在降低HbA1c上优于单药。荟萃分析显示，两药单用均能降低MACE风险，SGLT2i在减少心衰住院和延缓CKD进展上更优。心血管结局试验（CVOTs）未证实联合用药对MACE或肾脏终点有协同或叠加保护效应，但真实世界证据（RWE）支持其在MACE、心衰和肾脏结局方面的增量获益。综述结论认为，这两类药物应被视为互补而非替代策略，其联合使用有望为T2DM患者优化心肾保护。
在2型糖尿病（T2DM）的治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）的出现深刻地改变了治疗格局。它们不仅能够有效控制血糖，更被证实能为患者带来超越降糖的心血管和肾脏保护益处。这篇综述旨在梳理现有关于这两类药物联合治疗的荟萃分析证据，探讨其在代谢、心血管及肾脏硬终点方面的疗效与安全性。
GLP-1RA与SGLT2i联合治疗对中间终点和副作用的影响
根据对6项荟萃分析数据的梳理，联合治疗在血糖控制方面展现出稳健的效果。在现有SGLT2i治疗基础上加用GLP-1RA，能够持续产生具有临床意义的糖化血红蛋白（HbA1c）降低，降幅在0.74%到1.32%之间。然而，在GLP-1RA基础上加用SGLT2i，并未带来HbA1c的统计学显著进一步降低，这表明联合治疗的降糖获益主要由GLP-1RA成分驱动。值得注意的是，这种降糖效应可能会随时间推移而减弱。
在体重管理方面，联合治疗显示出一定的减重优势。有分析表明，与单用SGLT2i相比，联合治疗可带来额外1-2公斤左右的体重减轻。然而，也有荟萃分析发现，联合治疗与GLP-1RA或SGLT2i单药治疗相比，在减重方面并无显著差异，这对二者在减重上存在协同或叠加效应的假设提出了挑战。此外，联合治疗还能改善血脂谱，特别是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。
安全性方面，大多数荟萃分析认为，与单药治疗相比，联合治疗并未增加低血糖风险。不过，也有个别分析报告了相对风险（RR）在1.82至2.22之间的低血糖风险轻微升高。胃肠道副作用（如恶心、呕吐、腹泻）的风险明确与GLP-1RA成分相关，而生殖器感染的风险则与SGLT2i成分相关。总体而言，联合治疗的安全性特征是可预测的，未出现两类药物间的相互作用导致新的严重不良反应。
基于观察性研究的联合治疗对硬终点的影响
来自真实世界观察性数据的证据为联合治疗提供了支持。两项大型荟萃分析（分别纳入13项和18项队列研究）发现，与单药治疗相比，SGLT2i与GLP-1RA的联合使用与显著降低的全因死亡率及更优的心肾结局相关。具体而言，联合治疗可能使主要不良心血管事件（MACE）的相对风险降低44%，卒中风险降低35%，心肌梗死风险降低38%。在肾脏保护方面，有分析报告肾脏复合终点的风险降低（RR 0.48）。
这些研究也承认，由于其依赖观察性数据，证据质量存在固有局限性，多数研究被评估为存在“严重或关键的方法学局限”。尽管如此，它们得出一致结论：对于T2DM患者，尤其是在高心肾风险患者中，联合治疗相较于单药治疗展现出显著的优势。这些发现为当前临床指南推荐在高危患者中联合使用这两类药物提供了支持性证据。
基于心血管结局试验（CVOTs）的联合治疗对硬终点分析
对大规模CVOTs进行的协作荟萃分析，旨在探究当另一类药物作为背景治疗时，某一类药物的获益是否依然保持。分析结果显示，无论患者背景治疗中是否使用GLP-1RA，SGLT2i在降低MACE风险、心衰住院或心血管死亡复合终点以及延缓慢性肾脏病（CKD）进展方面的获益都是一致的，组间无显著异质性。同样，无论背景治疗中是否使用SGLT2i，GLP-1RA在降低MACE风险方面的获益也保持一致。
这些发现提供了强有力的证据，表明这两类药物通过独立通路发挥作用，使得它们在联合使用时效益得以叠加。然而，需要指出的是，尽管风险比（HR）的点估计值相似且无显著异质性，但在联合SGLT2i与GLP-1RA时，对于CKD进展的HR置信区间低于1.0，而对于心衰住院或心血管死亡则未观察到同样明确的趋势。
最终展望与结论
GLP-1RA和SGLT2i通过截然不同的、主要独立于降糖的途径发挥心肾保护作用，这使它们的联合使用成为改善心脏代谢和肾脏结局的合理策略。
尽管观察性研究的结果一致，但其证据等级因非随机设计而受到固有限制，而来自CVOTs的证据远非结论性的。如图所示，CVOTs一致证明GLP-1RA或SGLT2i单药治疗均可降低MACE风险，而联合治疗虽然显示出风险降低的趋势，但未达到统计学显著性。目前尚无随机试验评估同时起始GLP-1RA和SGLT2i治疗相较于替代治疗方案对硬终点的影响。
对于肾脏结局，尽管各研究终点定义不同限制了直接比较，但CVOTs结果表明，无论是单药还是联合治疗，大多显示出显著的肾脏保护作用（FLOW试验除外）。然而，这种趋势在心衰住院（hHF）方面并不明显。这很大程度上是意料之中的，因为SGLT2i和GLP-1RA通过不同机制对肾脏结局产生积极影响，而GLP-1RA对hHF的影响较小。
有几个因素可以解释为何CVOTs未能展示联合治疗更强劲或统计学上更显著的结果。其一可能与联合治疗对HbA1c和体重的综合效应有关。例如，在DURATION-8研究中，联合治疗虽然带来了更大的HbA1c和体重降幅，但效果小于两种药物效应的简单叠加。此外，大多数CVOTs中接受联合治疗的患者数量相对较少，且联合用药通常不是预设的研究终点，这限制了检测协同效应的统计效能。
总而言之，现有数据表明，GLP-1RA和SGLT2i不应被视为竞争对手，而应被视为在T2DM管理中提供协同心肾获益的互补疗法。它们独特的作用机制和非重叠的效应提示了联合使用的潜在叠加效益。这一点在真实世界证据研究中得到了更有说服力的报告，但在CVOTs的事后分析中尚未得到明确证实，部分原因是这些分析中接受联合治疗的患者数量较少。最终，治疗决策应个体化，综合考虑肾功能、合并症、副作用、成本及患者偏好。
