心脏受限的Nrf2激活通过Akt驱动的糖酵解和AMPK-PGC-1α介导的脂肪酸氧化途径，抑制糖尿病性心肌病的发生

《Acta Diabetologica》：Cardiac-restricted Nrf2 activation blocks diabetic cardiomyopathy via Akt-driven glycolysis and AMPK-PGC-1α fatty-acid oxidation

糖尿病心肌病代谢紊乱及Nrf2保护机制研究。整合人类转录组学及心肌特异性Nrf2过表达小鼠模型，发现Nrf2通过PI3K/Akt维持糖酵解和AMPK-PGC-1α支持脂肪酸氧化，双轴协同改善代谢灵活性，抑制心肌纤维化，为DCM治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

糖尿病性心肌病（DCM）的特点是氧化应激和心肌代谢灵活性的严重丧失，然而针对这些内在疾病驱动因素的治疗方法仍然有限。我们研究了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）在心脏中的特异性激活是否可以通过调节代谢途径来预防DCM，而不仅仅是发挥其传统的抗氧化作用。

方法

本研究结合了人类整体转录组学和单核转录组学数据，并使用了一种心肌细胞特异性的Nrf2过表达小鼠模型，该模型被诱导患有链脲佐菌素（STZ）引起的糖尿病。

结果

人类转录组分析显示，Nrf2的抑制是DCM基因特征的标志，并与线粒体功能障碍相关。在体内实验中，心肌细胞特异性Nrf2过表达显著减轻了糖尿病引起的收缩期和舒张期功能障碍，防止了心室扩张和心肌纤维化。在单细胞水平上，Nrf2的激活保持了肌节收缩的动力学和线粒体呼吸功能，同时减少了氧化损伤。从机制上讲，Nrf2通过维持两条平行的信号通路来防止糖尿病心脏的代谢崩溃：它恢复了Akt的磷酸化以保持糖酵解能力，并保护AMPK-PGC-1α信号通路以支持脂肪酸氧化（FAO）的能力。关键的是，通过药物抑制PI3K/Akt或AMPK分别可以消除Nrf2介导的糖酵解和脂肪酸氧化的保护作用，这证实了Nrf2是通过这种协调的代谢调节来提供保护的。

结论

这些发现揭示了一个新的Nrf2–Akt–AMPK–PGC-1α信号通路，该通路能够保护心脏免受糖尿病损伤。通过恢复代谢灵活性和氧化还原稳态，心肌细胞特异性Nrf2的激活成为一种潜在的DCM疾病修饰策略。