《Current Allergy and Asthma Reports》：Dietary Antigen Interaction with Intestinal Epithelial Cells
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本综述深入探讨了膳食抗原如何跨越肠道屏障及其对免疫系统的深远影响，核心聚焦于肠道稳态与过敏性疾病之间的“通路之争”。文章系统阐述了在健康状态下，通过GAPs、M细胞等途径实现的抗原递送如何促进调节性T细胞（Treg）分化和口服耐受；而在致敏或过敏条件下，Th2细胞因子（如IL-13）驱动GAPs向SAPs转化，并与CD23a介导的IgE-抗原复合物转运等异常途径协同，打破耐受平衡，促进食物致敏与过敏反应。全文为理解食物过敏的发病机制及寻找干预靶点（如GAPs/SAPs、CD103+DCs）提供了关键的细胞与分子视角。
我们的肠道每天都要处理大量的食物蛋白质，它们不仅是营养来源，也可能成为引发免疫反应的“抗原”。肠道上皮这道单细胞层构成的精密屏障，如何选择性地允许这些抗原通过，并最终决定是启动“耐受”还是“过敏”的免疫程序，是免疫学领域的核心问题。本综述系统梳理了该领域的最新进展，揭示了肠道上皮细胞作为“守门人”与“协调者”的双重角色。
膳食抗原与肠道上皮细胞的相互作用
胃肠道（GI）黏膜上皮是将外部环境与内部免疫系统分隔开的关键物理屏障。成年人日均消耗约88.2克膳食蛋白质，这些蛋白质以及丰富的共生菌群，使肠道黏膜暴露于海量的抗原表位。为了避免对无害膳食蛋白产生不良反应，机体演化出了多重防护机制，包括非免疫原性降解、肠道内滞留以及口服耐受的建立。口服耐受是一种局部和全身性的免疫无反应状态，是对肠道腔内容物的默认应答。
免疫耐受的实现，依赖于膳食和共生抗原通过选择性渗透的肠道上皮被转运至下方的免疫区室。抗原呈递给免疫区室后，会诱导产生抗原特异性的叉头盒P3阳性（FOXP3+）调节性T细胞（Treg），从而抑制后续对这些抗原的免疫反应。这一过程的时空定位对口服耐受的成功建立至关重要。若未能对共生菌群或膳食抗原建立耐受，则可能分别导致克罗恩病、溃疡性结肠炎，或食物过敏、乳糜泻等疾病的发生。
共生和膳食抗原的口服耐受
口服耐受现象在20世纪初首次被记录。其基本概念是，通过口服摄入抗原可诱导产生抗原特异性的系统性免疫无应答。在胃肠道内，这种区分能力根据抗原类型呈现不同的空间组织。小肠是膳食抗原耐受的主要部位，而结肠作为大部分肠道微生物的栖息地，是建立共生耐受的关键区室。
为了产生针对管腔抗原的特异性免疫应答，管腔抗原需要通过直接采样或转运穿越胃肠道上皮屏障，被递送至固有层（LP）或肠道相关淋巴组织（GALT）中的黏膜免疫区室。经典的观念认为，肠道CD103+经典树突状细胞（cDCs）是促进耐受性应答的关键抗原呈递细胞（APCs）。肠道CD103+cDCs可分为cDC1和cDC2亚群，两者均在免疫耐受的发育中发挥作用。
管腔抗原穿越肠道上皮的转运，会导致CD103+cDCs摄取抗原，并依赖CC-基序趋化因子受体7（CCR7）通过淋巴系统迁移至引流肠系膜淋巴结（MLN）。在MLN中，cDCs将抗原呈递给初始CD4+T细胞，并促进抗原特异性FOXP3+Treg细胞的诱导。肠道CD103+cDCs被认为通过维生素A代谢物视黄酸（RA）和TGF-β来驱动FOXP3+Treg细胞的产生。RA诱导外周诱导的FOXP3+调节性T（pTreg）细胞表达CCR9和α4β7，这些是肠道归巢分子，能引导激活的FOXP3+pTreg细胞迁移至肠道组织。这些FOXP3+pTreg细胞主要通过分泌细胞因子TGF-β和IL-10来维持耐受性稳态环境。
除了cDCs，其他APCs也与耐受的建立有关。CX3CR1+单核固有层细胞（LPCs）被确定在针对肠道微生物群和膳食抗原的耐受发育中起作用。此外，一种被称为RORγt+Thetis IV细胞的替代性APC也参与了类似过程。这些细胞摄取管腔抗原并迁移至引流淋巴结，在那里通过主要组织相容性复合体II类（MHCII）抗原呈递以及其表达的整合素αvβ8将前体TGF-β转化为活性TGF-β，从而刺激初始CD4+T细胞产生抗原特异性Treg细胞。
多项研究表明，生命早期是口服耐受发育的关键时期。断奶期被认为是婴儿肠道免疫系统首次同时接触膳食和微生物抗原的时期，宿主必须在此期间识别这些抗原为无害，以防止日后对这些抗原产生不良反应。有趣的是，在围断奶期，Thetis IV细胞的数量相较于生命后期有所增加。此外，在口服抗原暴露期间，幼年小鼠的Treg细胞分化能力比成年小鼠更强。断奶的时间框架还与一过性炎症及随后的Treg细胞群扩增有关，以应对不断扩大的微生物群反应。
食物过敏的生物学机制
特应性皮炎和其他表现为皮肤上皮屏障受损的共病，与食物过敏的发生有关。临床数据支持这一概念，即皮肤屏障破坏促进了膳食抗原的渗透和后续致敏。
抗原暴露于受损皮肤会导致促2型警报素IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的产生。这些促2型警报素被认为能启动局部DCs摄取膳食抗原并归巢至引流淋巴结，在那里促进CD4+T细胞活化和分化为抗原特异性T辅助2（Th2）细胞和T滤泡辅助细胞。Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子。IL-4是B细胞类别转换为产生抗原特异性IgE抗体所必需的。这种皮肤来源的膳食抗原特异性CD4+Th2和IgE反应会被招募到小肠，这一过程被称为“过敏性肠道趋化”。这重塑了小肠免疫微环境，为胃肠道对后续口服膳食抗原暴露作出反应做好了准备。
CD4+Th2细胞和IL-4驱动低颗粒黏膜肥大细胞（MMC9s）产生IL-9。这些IL-9/IL-9R信号进一步支持MMC9扩增和肠道肥大细胞增多症。随后口服暴露于膳食抗原会导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞上IgE/Fcε受体的交联及其脱颗粒，释放自体活性介质（组胺、白三烯、肿瘤坏死因子（TNF）-α、糜酶和血清素）。释放的介质作用于胃肠道、皮肤、呼吸系统、神经系统和心血管系统，引发食物过敏反应的临床表现。
管腔抗原跨越上皮的转运机制
胃肠道上皮构成了管腔内容物（包括膳食和共生抗原）与位于上皮层下的黏膜免疫区室之间的屏障。这道胃肠道上皮由六种主要分化的上皮细胞类型组成单层：吸收性肠上皮细胞（结肠中为结肠细胞）、分泌性细胞（肠内分泌细胞、潘氏细胞、杯状细胞和簇细胞）以及微皱褶（M）细胞，其中肠上皮细胞是最常见的类型。
在消化过程中，食物蛋白质被分解为单个氨基酸和小肽（二肽和三肽），它们通过吸收性肠上皮细胞从小肠管腔转运至门静脉，被身体用作蛋白质合成的基石。具有抗原潜力的部分消化或未消化的膳食和共生蛋白质，也会穿越胃肠道上皮。
在稳态条件下，管腔抗原通过几种主要途径穿越肠道上皮：
- 1.
M细胞介导的转运作用：M细胞是专门化的上皮细胞，主要位于派尔集合淋巴结上方，能高效摄取管腔大分子和颗粒抗原，并将其直接递送至下方的免疫细胞。
- 2.
跨上皮树突：表达CX3CR1的DCs能够伸出树突穿过上皮紧密连接，直接从管腔采样抗原。
- 3.
细胞旁渗漏：由紧密连接蛋白调控，允许小分子和离子选择性通过。在炎症或屏障功能障碍时，渗漏增加。
- 4.
受体介导的转胞吞作用：例如，上皮细胞表面的CD23a（FcεRII）可以结合IgE-抗原复合物，并将其从管腔转运至基底侧，这一过程在过敏状态下增强。
- 5.
杯状细胞相关抗原通道（GAPs）和分泌性抗原通道（SAPs）：这是本综述关注的核心机制。杯状细胞在稳态下形成GAPs，允许抗原通过其分泌的黏液层进入基底侧，并被CD103+DCs捕获，从而诱导耐受。而在Th2细胞因子（特别是IL-13）的驱动下，杯状细胞、肠内分泌细胞和潘氏细胞等分泌性上皮细胞可形成SAPs，这种通道更活跃，能更大量地转运抗原，促进过敏反应。
重要的是，在食物致敏或过敏条件下，膳食抗原的摄取方式与非过敏状态不同。研究表明，抗原摄取机制的失调会促进食物致敏和反应性。例如，IL-13诱导的SAPs对于IgE介导的食物诱导的过敏反应是必需的。此外，白三烯等花生四烯酸衍生代谢物也能刺激抗原摄取。
总结与展望
肠道上皮并非一道被动的墙，而是一个动态的、高度调控的界面，它通过多种细胞和分子机制精确管理着膳食抗原的通行证。在健康状态下，以GAPs、M细胞等为主的“耐受性通路”占主导，确保抗原被适量递送以诱导Treg细胞和口服耐受。然而，在特定条件（如早期皮肤致敏、Th2细胞因子环境）下，抗原摄取“景观”发生改变，SAPs等“致敏性通路”被激活，同时伴随着CD23a介导的转运增强，导致大量抗原异常递送，打破免疫平衡，最终引发食物过敏。
阐明稳态与病理状态下抗原转运的机制区别，有助于识别调节抗原对免疫细胞生物利用度的新靶点。干预GAPs向SAPs的转化、调控CD23a的表达或功能、以及靶向相关的细胞因子（如IL-13）或脂质介质（如白三烯）通路，都可能为食物过敏的预防和治疗提供全新的策略。未来的研究需要进一步厘清是固有的抗原摄取模式异常 predispose（易导致）致敏，还是致敏驱动了摄取动态的继发性改变，以及精确调控这些变化的具体机制，从而将我们对肠道屏障的理解转化为更有效的临床干预手段。
