《Current Allergy and Asthma Reports》：Cross-Talk between Neurons and Immune Cells in Pruritus: from Mechanisms To Medicines
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这篇综述系统地阐述了慢性瘙痒（CP）中神经与免疫系统的双向交互（神经免疫crosstalk），重点关注了细胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31）、警报素（TSLP、IL-33）、骨膜蛋白（periostin）和脑钠肽（BNP）等关键介质，以及它们在特定皮肤病（如特应性皮炎AD、结节性痒疹PN）中的作用机制。文章还总结了靶向这些通路的最新治疗进展（如IL-4Rα、IL-31RA、JAK抑制剂等），并展望了未来基于分子亚型和新技术（如单细胞测序）的个体化治疗方向。
神经与免疫的瘙痒对话：解码慢性瘙痒的复杂网络
慢性瘙痒（Chronic Pruritus, CP），即持续超过六周的瘙痒，是一种高度困扰的症状，约22%的人一生中会受其影响。其病理生理学异常复杂，核心在于“神经免疫交互”（neuroimmune crosstalk）——即神经系统与免疫系统之间持续不断的双向信号对话。这篇综述旨在深入剖析这场对话中的关键“信使”（介质）和“线路”（机制），并探讨由此衍生的新型治疗策略。
感觉神经元与瘙痒传递
瘙痒信号的传递始于皮肤，由感觉神经元整合并上传至脊髓和大脑。传统上，瘙痒路径分为组胺能和非组胺能两类。组胺能瘙痒主要由肥大细胞脱颗粒释放的组胺触发，作用于感觉神经元的H1和H4受体，激活瞬时受体电位香草素亚型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1， TRPV1）。然而，大多数慢性瘙痒性皮肤病，如特应性皮炎（Atopic Dermatitis， AD）、结节性痒疹（Prurigo Nodularis, PN）等，主要由非组胺能途径主导，对抗组胺药反应有限。
非组胺能瘙痒涉及一系列瘙痒原，如蛋白酶、细胞因子、警报素和神经肽，它们通过G蛋白偶联受体（GPCRs，如蛋白酶激活受体PAR2/4、Mas相关GPCRs如MrgprX1/X2）发挥作用，并最终汇聚于关键离子通道——瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）和TRPV1。在AD和PN中，TRPA1表达上调，细胞因子如IL-4、IL-13和IL-31能直接激活或敏化表达TRPV1/TRPA1的神经元。
神经元释放的神经肽进一步放大瘙痒回路。P物质（Substance P）和降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）不仅刺激神经元，还能激活肥大细胞等免疫细胞，形成神经源性炎症。脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）是另一个关键神经调节因子，它在背根神经节（DRG）神经元中产生，在脊髓中通过利钠肽受体A（Natriuretic Peptide Receptor A）促进瘙痒信号传递，并能诱导角质形成细胞产生促痒介质，从而将神经与免疫反应紧密联系起来。
免疫细胞在瘙痒中的作用
免疫细胞是瘙痒发生和维持的核心。肥大细胞除了释放组胺，还释放胰蛋白酶、白三烯、前列腺素以及IL-4、IL-13、IL-31等细胞因子。嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和T细胞（尤其是Th2亚群）共同构成了促瘙痒的免疫微环境。Th2细胞产生的IL-4和IL-13通过IL-4Rα和JAK1途径敏化感觉神经元；IL-31则通过其受体IL-31RA和OSMRβ直接兴奋DRG神经元，诱导神经纤维生长，是驱动慢性瘙痒的“瘙痒细胞因子”。
角质形成细胞不仅是物理屏障，更是瘙痒的放大器。它们产生警报素胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP）、IL-33以及下游介质骨膜蛋白（Periostin）。骨膜蛋白可与神经元上的整合素αVβ3结合，直接触发瘙痒（通过TRPV1/TRPA1），同时诱导巨噬细胞释放IL-31，是连接免疫与神经通路的关键桥梁。神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）则促进神经增生，导致慢性瘙痒皮肤的神经支配过度。
神经免疫交互的分子机制
上述分子并非孤立行动，而是构成了一个精密的双向信号网络。一方面，免疫细胞释放的介质（细胞因子至神经元信号）直接作用于神经元：II型细胞因子（IL-4, IL-13, IL-31）增强TRPV1和TRPA1的兴奋性；警报素TSLP和IL-33直接激活TRPA1+神经纤维。另一方面，神经元释放的神经肽（神经肽至免疫信号）反作用于免疫细胞：P物质和CGRP能激活肥大细胞、树突状细胞，促进更多炎症介质释放。BNP则与IL-31受体共表达，形成一个前馈环路，同时调节神经元和角质形成细胞。
这种双向对话导致了自我维持的恶性循环，解释了为何急性瘙痒容易慢性化，以及为何单一路径阻断往往效果有限。图1生动展示了这一复杂网络中主要的免疫细胞、介质和神经受体间的相互作用。
疾病背景：变应性与炎症性皮肤病的神经免疫交互
神经免疫交互的分子机制在不同的皮肤病中有其独特的临床表现。
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特应性皮炎（AD）：以II型炎症为主导。IL-4、IL-13和IL-31是关键介质，它们直接调节皮肤神经元。骨膜蛋白作为II型炎症的下游介质，通过整合素αVβ3激活神经元并诱导巨噬细胞释放IL-31。OX40（CD134）及其配体OX40L也通过促进T细胞活化和细胞因子释放，驱动神经免疫性瘙痒。
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结节性痒疹（PN）：与AD类似，也是Th2驱动，IL-31在其发病机制中居核心地位。IL-31不仅直接致痒，还参与皮肤神经重塑。抗IL-31受体A的单抗奈莫利珠单抗（nemolizumab）能快速减轻PN的瘙痒和皮损严重程度。
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慢性荨麻疹（CU）：肥大细胞及其释放的介质是关键。除组胺外，肥大细胞还释放胰蛋白酶、神经生长因子（NGF）、白三烯、前列腺素及P物质、血管活性肠肽（VIP）等神经肽，通过MrgprX2等受体激活感觉神经。这种神经肽的双向产生和反应，强化了CU中免疫与神经系统的相互作用。
治疗意义：从机制到药物
对瘙痒分子机制的深入理解，推动了治疗从非特异性止痒向靶向干预的转变。
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细胞因子靶向生物制剂：杜匹鲁单抗（dupilumab，抗IL-4Rα）通过阻断IL-4和IL-13信号，显著改善AD和PN的瘙痒。奈莫利珠单抗（抗IL-31RA）直接阻断“瘙痒细胞因子”IL-31的作用，显示出强效止痒效果。针对OX40/OX40L通路（如阿姆利替单抗amlitelimab、罗卡替尼单抗rocatinlimab）以及IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗secukinumab、依奇珠单抗ixekizumab）也在各自适应症中展现出抗瘙痒潜力。
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JAK抑制剂：如乌帕替尼（upadacitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）通过阻断JAK1，快速抑制包括IL-4、IL-13、IL-31在内的多种细胞因子信号通路，在AD等疾病中实现快速强效的瘙痒缓解。外用鲁索替尼（ruxolitinib）也有效。
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肥大细胞调节剂：瑞布替尼（remibrutinib，一种BTK抑制剂）和巴佐伏单抗（barzolvolimab，抗c-Kit抗体）通过不同机制靶向肥大细胞，为慢性自发性荨麻疹（CSU）等肥大细胞相关疾病提供了新选择。
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新兴靶点：针对骨膜蛋白-整合素轴、MrgprX2受体以及BNP通路的抑制剂正在临床前或早期研发中，有望为未来治疗提供新武器。
尽管靶向细胞因子的生物制剂疗效显著，但部分患者仍有残余症状，提示冗余信号通路的存在。未来的治疗方向可能是针对不同通路的联合疗法，以实现瘙痒的完全控制。
未来方向
尽管研究已取得快速进展，但仍有空白待填补。例如，骨膜蛋白在CP中的更广泛作用、BNP作为驱动因子还是生物标志物的角色、以及肥大细胞-免疫细胞-神经元回路的全貌，都需要进一步阐明。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学等新技术将帮助绘制瘙痒皮肤的高分辨率细胞图谱，揭示疾病特异性的神经免疫互作。结合遗传编码生物传感器等技术，未来有望实现瘙痒信号在体实时成像。最终，通过整合血清骨膜蛋白、BNP、细胞因子谱等生物标志物，实现基于分子亚型的精准医疗，将是瘙痒治疗领域的终极目标。
