凝血噁烷信号通路：连接骨骼肌免疫激活与葡萄糖摄取增强的关键桥梁

《Diabetologia》：Thromboxane signalling links immune activation to enhanced glucose uptake in skeletal muscle

研究人员针对运动诱导的代谢与炎症反应的分子机制尚不明确这一关键问题，开展了凝血噁烷（TX）信号通路在骨骼肌葡萄糖代谢中作用的研究。他们发现，运动可通过巨噬细胞特异的环氧化酶-2（COX-2）激活，诱导骨骼肌产生TXA2，进而通过其受体（TP受体）激活蛋白激酶A（PKA）和细胞骨架重塑通路，促进骨骼肌葡萄糖摄取和糖原储存。该研究揭示了一个此前未被认识的连接炎症与葡萄糖调节的免疫代谢轴，并提示TP受体是治疗代谢性疾病的潜在新靶点。

　　

体育锻炼被誉为改善代谢健康的“良药”，尤其是在应对2型糖尿病这类全球性公共卫生挑战时。我们知道，一次剧烈的运动后，肌肉会感到酸痛，这背后是身体启动了一套复杂的炎症和修复程序。近年来，科学家们逐渐认识到，这种运动诱导的、适度的急性炎症反应，其实是驱动肌肉适应和产生健康益处的关键。然而，在这张由众多免疫分子和信号交织的网络中，一个名为“前列腺素类物质”的脂质信号分子家族虽然早已被发现会在运动后增加，但其在连接免疫激活与代谢改善之间究竟扮演何种角色，依然是一个谜。特别是其中以促进血小板聚集和血管收缩而闻名的凝血噁烷（Thromboxane, TX），它在运动后的代谢调控中是否也有一席之地？这激发了研究人员的浓厚兴趣。

为了解开这个谜团，一支研究团队在《Diabetologia》上发表了一项研究。他们假设，运动诱导的TX产生能够增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，从而改善全身的血糖控制。为了验证这一假说，研究团队进行了一系列严谨的实验。

研究人员主要运用了几项关键技术来开展这项多层次的探索。首先，他们在人类和小鼠身上进行了临床与动物实验，采集运动前后不同时间点的血浆样本，并利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对包括TXB₂在内的多种脂质介质进行精准定量。其次，他们整合并分析了公开的基因表达数据库（GEO），研究了运动对人和小鼠不同组织中环氧化酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）表达的影响，并借助单细胞RNA测序（scRNA-seq） 技术，精准定位了PTGS2表达变化的细胞类型。接着，他们在细胞模型（包括小鼠C2C12、大鼠L6和人类原代骨骼肌细胞） 中，使用TX受体激动剂I-BOP处理，系统评估了其对葡萄糖摄取、糖原合成、底物氧化等代谢指标的影响，并通过转录组学分析和蛋白质印迹（Western blot）技术探究了其背后的分子信号通路。最后，他们在正常和饮食诱导肥胖的雄性小鼠模型中，通过腹腔注射I-BOP后进行口服或腹腔葡萄糖耐量试验（OGTT/IPGTT），以及利用放射性标记的2-脱氧葡萄糖（2-DG） 在体内直接测量组织特异性葡萄糖摄取率，评估了TX受体激活对全身及组织葡萄糖代谢的整体影响。

研究结果通过多个层层递进的实验模块呈现：

运动改变脂氧素（Oxylipin）的产生

研究人员发现，一次急性运动能显著提高血浆中包括凝血噁烷B₂（TXB₂，TXA₂的稳定代谢物）、前列腺素E₂（PGE2）在内的多种前列腺素类物质的水平，且这一现象在血糖正常者和2型糖尿病患者中均存在，与性别无关。深入探究发现，运动后，编码关键合成酶COX-2的PTGS2基因mRNA水平在骨骼肌中特异性升高。更精细的单细胞分析揭示，这种升高主要源自骨骼肌中驻留的单核/巨噬细胞群体，而在循环血细胞中则未观察到变化。这表明，运动诱导的前列腺素类物质（尤其是TX）主要由骨骼肌局部的免疫细胞产生，而非系统性的全身反应。

TX受体激动剂I-BOP对肌细胞和骨骼肌葡萄糖代谢产生差异化影响

在人类原代肌管中，包括I-BOP在内的几种前列腺素受体激动剂能增加葡萄糖摄取，其中I-BOP的效果最为显著和一致。I-BOP以剂量依赖的方式，在4小时内使葡萄糖摄取最高增加2.5倍，并使糖原合成大幅提升430%。这一效应可被TX受体拮抗剂赛拉曲斯特所阻断。有趣的是，I-BOP不依赖胰岛素信号通路（因为它不影响胰岛素刺激的Akt-AS160或AMPK-ACC通路磷酸化），反而减少了脂肪酸氧化。这表明TX受体激活开启了一条独特的、促进葡萄糖储存的代谢开关。

TX受体激活触发细胞骨架重塑

转录组学分析显示，I-BOP处理主要影响了与NR4A转录因子家族、JUN以及细胞骨架重塑相关的基因集。信号通路验证实验证实，I-BOP能激活蛋白激酶A（PKA），并导致细胞骨架蛋白细丝蛋白A（Filamin A）的磷酸化。当用细胞骨架抑制剂细胞松弛素B处理时，I-BOP诱导的葡萄糖摄取被剂量依赖性地阻断。这提示，TX受体可能通过激活PKA和重塑细胞骨架，促进葡萄糖转运蛋白GLUT4向细胞膜转运，从而增加葡萄糖摄取。

TX受体激动剂I-BOP改善雄性小鼠的全身葡萄糖代谢

体内实验表明，注射I-BOP能剂量依赖性地改善雄性小鼠的葡萄糖耐量，且不改变胰岛素水平。通过放射性示踪技术精确测量发现，I-BOP使趾长伸肌（EDL）的葡萄糖摄取率提高了43%。更重要的是，在高脂饮食诱导的肥胖胰岛素抵抗小鼠模型中，I-BOP依然能够有效改善其葡萄糖耐量，显示其疗效在代谢紊乱状态下依然得以保持。

综合以上发现，研究者得出结论：运动通过激活骨骼肌内巨噬细胞特异的COX-2，诱导产生TXA₂。TXA₂通过激活其受体（TP受体），触发PKA信号和细胞骨架重塑，从而增强骨骼肌的葡萄糖摄取和糖原储存，部分模拟了急性运动带来的转录组反应。在体内，激活TX受体能够改善葡萄糖耐量和骨骼肌葡萄糖摄取，且在肥胖状态下仍保持其降糖效力。

这项研究的讨论部分强调了其重要突破和意义。它首次将TX这一传统上被视为促炎和促血栓形成的分子，置于运动诱导的代谢益处的核心位置，揭示了一个全新的“免疫-代谢”轴。这表明，运动后由肌肉局部免疫细胞产生的TX，并非单纯的“炎症废物”，而是促进肌肉吸收燃料、进行修复的重要信号分子。研究还指出，这一通路（通过PKA和细胞骨架）独立于经典的胰岛素信号通路，这为理解为何运动能在胰岛素抵抗状态下依然有效改善血糖提供了新的分子解释。从转化医学角度看，该研究明确指出了TX受体（TP受体）作为治疗2型糖尿病等代谢性疾病的一个极具潜力的新靶点。然而，研究也指出了局限性，例如在雌性小鼠中效果不显著，以及高剂量I-BOP的副作用，提示未来的治疗策略需要考虑性别差异并开发更具组织靶向性的激动剂。这项研究不仅深化了我们对运动有益健康的分子机制的理解，也为开发模拟运动益处或增强运动疗效的新型代谢疾病疗法开辟了全新的方向。