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这篇综述系统阐述了黏液作为一种独立“可治疗特征”（Treatable Trait）在哮喘（asthma）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张和囊性纤维化（CF）等多种慢性气道疾病中的核心地位。文章整合了黏液分泌异常相关的病理生理机制、临床评估方法（如CT粘液栓评分、黏液蛋白（mucin）生物标志物）及新兴治疗策略，强调了跨疾病精准识别并干预黏液表型，是实现个体化治疗、改善患者预后的重要途径。
引言
慢性气道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张和囊性纤维化（CF），是全球重大的健康负担。传统上，对这些疾病的管理依赖于诊断标签。然而，人们越来越认识到这些疾病内部和之间的异质性。“可治疗特征”范式提出了一个精准医学框架，其中可识别并干预独特的、可测量的、临床相关的疾病特征。在这些特征中，过多的黏液产生和清除受损已成为疾病进展的核心驱动因素。粘液栓（mucus plugs）是增厚粘液的致密积聚物，可阻塞气道，代表了粘液动力学受损的一个临床上显著但常被忽视的后果。在COPD患者中，通过CT检测到的粘液栓常见于25-67%的病例，且在哮喘患者中高达58%。它们通常是持续性的，在相同的支气管肺段中存留数年，并且独立预测疾病进展、急性加重和死亡率。尽管其临床重要性，黏液在慢性气道管理中常常被忽视作为一个独特的、可治疗的目标。这篇叙述性综述综合了当前关于黏液作为可治疗特征的知识，聚焦于主要慢性气道疾病的病理生理学、临床评估、生物标志物和治疗策略。
黏液异常的病理生理学
在健康气道中，黏液是一种粘弹性凝胶，主要由水（97-98%）组成，其余部分为高分子量糖蛋白，主要是凝胶形成性粘蛋白MUC5B和MUC5AC。气道高分泌源于杯状细胞增生和粘膜下腺肥大，通常由慢性炎症、感染或环境刺激物（如香烟烟雾）驱动。细胞因子差异性地调节粘蛋白基因表达。在哮喘中，白细胞介素（IL）-13通过IL-4受体α（IL-4Rα）/信号转导和转录激活因子6（STAT6）/SAM-pointed domain-containing E26 transformation-specific transcription factor（SPDEF）通路促进杯状细胞增生和MUC5AC表达，同时抑制叉头框蛋白A2（FOXA2，MUC5AC转录的负调控因子）。在中性粒细胞炎症期间，IL-17通过IL-6依赖的自分泌/旁分泌环和细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导刺激MUC5B和MUC5AC表达。在COPD中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和香烟烟雾激活表皮生长因子受体（EGFR）通路，进一步增强MUC5AC表达并驱动杯状细胞化生。
在慢性气道疾病中，气道粘液变得过度浓缩，固体成分增加，包括粘蛋白（特别是MUC5AC和MUC5B）、来自中性粒细胞胞外陷阱的细胞外DNA和丝状肌动蛋白。这些成分变化产生一种高粘弹性的凝胶，抵抗纤毛清除，促进粘液淤滞、气道阻塞、增加感染和炎症的易感性。粘液的生物物理改变直接损害了纤毛清除功能（MCC），这是慢性气道疾病中气道阻塞的核心机制。粘附性粘液斑块和栓子的积聚压迫纤毛周围层，减缓或消除粘液纤毛运输，并成为细菌定植和感染的病灶。
特定慢性气道疾病中的黏液
哮喘
在哮喘中，特别是严重疾病，多探测器CT成像显示粘液栓很常见，并与一秒用力呼气容积（FEV1）降低和急性加重风险增加相关。2型（T2）炎症，由IL-4、IL-5和IL-13驱动，诱导杯状细胞增生和过度的MUC5AC产生。嗜酸性粒细胞过氧化物酶，由活化的嗜酸性粒细胞释放，催化氧化剂的形成，这些氧化剂交联粘蛋白中的半胱氨酸巯基，使粘液凝胶变硬并促进栓子形成。夏科-莱登晶体（Charcot-Leyden crystals）和细胞外DNA进一步增加粘性并促进栓塞。气道重塑，包括杯状细胞增生和平滑肌肥大，与持续性粘液栓密切相关。具有高粘液栓负荷的患者通常表现出T2炎症标志物升高，包括痰嗜酸性粒细胞增多和呼出气一氧化氮（FeNO）分数增加，反映了IL-4/IL-13依赖性通路上调。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）
在COPD中，特别是慢性支气管炎表型，杯状细胞增生和粘膜下腺肥大导致富含MUC5AC和MUC5B的过度浓缩粘液，损害MCC并易导致气道阻塞。中性粒细胞炎症通过细胞外DNA和蛋白酶进一步增加粘液粘性，加剧清除缺陷并增加感染易感性。COPD中的慢性粘液高分泌与急性加重频率增加、肺功能加速下降和更高死亡率相关。
支气管扩张
支气管扩张的特征是MCC受损、气道重塑和脓性、富含中性粒细胞的分泌物。中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶驱动组织损伤，并与疾病严重程度和加重频率相关。富含MUC5B、MUC5AC和促炎介质（如IL-1β）的过度浓缩粘液损害纤毛功能并促进粘液栓塞。临床上，痰脓性是疾病活动性的标志，与黏液性痰相比，痰脓性与更高的加重率、更多的住院和更高的死亡率相关。这种感染、炎症和粘液滞留的自我延续循环驱动了进行性气道损伤和重塑。
囊性纤维化（CF）
在CF中，缺陷的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）介导的离子转运耗竭了气道表面液体，并产生粘弹性增加的过度浓缩粘液（固体含量从健康人的约2%增加到CF患者的约10%），损害MCC并促进气道阻塞。慢性中性粒细胞炎症产生氧化剂，增加MUC5B和MUC5AC的二硫键交联，进一步使粘液变硬。过度浓缩的粘液积聚在上皮表面和粘膜下腺内，维持持续性气道阻塞。最近的纳米级粘度测定研究揭示了CF中粘蛋白的内在、分泌前缺陷，粘蛋白颗粒的纳米粘度升高，表明异常的粘液特性可能在分泌前就已存在，并有助于疾病发病机制。这种内在缺陷，加上分泌后的变化，损害MCC并促进持续性气道阻塞和感染。滞留的粘液即使在无感染的情况下也会引发炎症，创造一个维持细菌定植、放大粘液产生并驱动进行性结构性肺损伤（包括支气管扩张）的微环境，最终成为CF慢性肺病和呼吸衰竭的基础。
粘液特征的临床评估
有效评估慢性气道疾病中的粘液需要一种整合患者报告症状、影像学发现、肺功能测试和分子生物标志物的多模式方法。
症状评估
慢性咳痰、痰量和痰脓性是COPD和支气管扩张等慢性肺病中粘液积聚的公认临床指标。全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）报告指出，脓性痰可能表明气道炎症增加或细菌性加重，尽管特异性有限。痰量在支气管扩张中尤为重要，每日痰量可能超过30毫升，通常表现为黏液性或粘液脓性。患者报告的结果对于衡量粘液负担的主观影响至关重要。美国胸科医师学会（ACCP）建议使用经过验证的健康相关生活质量问卷，特别是莱斯特咳嗽问卷（LCQ）和咳嗽特异性生活质量问卷，作为评估成人和青少年慢性咳嗽的可靠且反应灵敏的工具。LCQ在COPD和慢性咳痰中有效、可靠且反应灵敏，并与圣乔治呼吸问卷（一种广泛使用的整体呼吸健康和症状负担测量工具）密切相关。
影像学检查
高分辨率计算机断层扫描（HRCT）能够直接可视化哮喘和COPD患者的粘液栓、支气管壁增厚和气道扩张。粘液栓通过评分受影响的支气管肺段数量（范围0-18）进行量化，提供了一种客观的粘液负担测量方法，与临床结果相关。CT识别的粘液栓在COPD患者中很常见，发生在25-67%的病例中，并且经常持续存在，67%在1年后仍存在，73%在5年后仍存在。粘液栓通常无症状。高达36%的CT检测到粘液栓的COPD患者没有报告咳嗽或咳痰。尽管它们是无症状的，被称为“沉默的”，但这些粘液栓与更差的功能、结构和临床疾病指标相关，包括更低的FEV1、更差的运动能力、更严重的肺气肿、更厚的气道壁以及更高的严重加重可能性。这强调了仅依赖患者报告的粘液症状会显著低估粘液栓塞的临床负担。粘液栓评分升高独立预测COPD患者肺功能更差、急性加重风险更高、运动能力降低和死亡率增加。粘液栓评分每增加一分，与中度至重度急性加重风险增加相关，即使在调整了混杂因素后也是如此。一项对4363名COPD患者进行的中位随访9.5年的里程碑式研究发现，与0个肺段相比，1-2个肺段中存在粘液栓和≥3个肺段中存在粘液栓与全因死亡率的调整后风险比分别为1.15和1.24。HRCT上的支气管壁增厚和气道扩张也与气流受限相关，并且常与粘液栓出现在相同区域。
在哮喘中，较高的粘液栓评分与较低的FEV1和较高的气道嗜酸性粒细胞相关，支持了粘液阻塞与慢性气流受限之间的机制联系。纵向研究表明，粘液栓在相同的支气管肺段中持续存在多年，并且粘液栓评分的变化与肺功能随时间的变化相对应，支持了粘液栓在气流阻塞中的因果作用。因此，粘液栓评分可作为影响T2炎症的生物制剂治疗靶点。
尽管系统的粘液栓评分尚未成为常规实践，但GOLD承认其作为研究工具的潜力，因为它与临床结果有很强的相关性。
肺功能测试
用于检测粘液相关气道阻塞的肺功能测试包括肺活量测定法，通过降低的FEV1和FEV1/用力肺活量（FVC）比值来识别气流受限。然而，尽管FEV1是大多数粘液靶向治疗临床试验的主要终点，但它对早期或小气道粘液阻塞不敏感，并且与影像学上的粘液栓负担相关性差。肺活量测定法可能保持正常，尽管存在显著的粘液栓塞，特别是在外周气道，这限制了其作为粘液相关疾病活动性独立测量指标的效用。气道阻力增加和气体潴留是小气道受累的更敏感指标，这可能与粘液相关阻塞有关。FVC的25-75%之间的中段流量参数或最大呼气中期流量可以反映小气道受累，但受高变异性和可重复性差的限制，并且通常不会在临床决策中增加超出FEV1、FVC和FEV1/FVC的信息。
脉冲振荡法（IOS）和强迫振荡技术提供了与粘液积聚相关的小气道功能障碍的敏感、无需努力的评估。研究表明，5 Hz和20 Hz的阻力差（R5-R20）是小气道阻力的有效标志物。这种差异在检测轻度或早期粘液相关阻塞方面优于肺活量测定法。其他IOS参数，如R5和AX（反应性），也对小气道疾病特别敏感。它们与症状和传统肺功能参数的相关性优于肺活量测定法，尤其是在疾病早期阶段。体容积描记法通过量化气道阻力和肺容量来补充这些方法。升高的残气量（RV）或升高的RV/肺总量比值表明由于粘液相关气道闭合导致的气体潴留，是小气道疾病的最早表现之一。
生物标志物
对痰液中MUC5AC和MUC5B粘蛋白浓度、DNA和炎症细胞的分析是表征慢性气道疾病中粘液成分和气道炎症的机制相关方法。在哮喘、COPD和慢性支气管炎患者的痰液中，MUC5AC和MUC5B水平持续升高，其中MUC5AC与T2/嗜酸性炎症和气道高反应性（AHR）有更强的关联，而MUC5B与气道敏感性和相对保留的肺功能有更强的关联。痰液中DNA和中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高反映了中性粒细胞炎症和MCC受损，特别是在COPD、支气管扩张和CF中。
尽管这些生物标志物与疾病严重程度和慢性支气管炎诊断相关，但由于缺乏标准化和可重复性，它们作为验证的临床试验终点的用途有限。痰液收集和处理方法差异很大，影响了生物标志物浓度和跨研究的可比性。尽管基于质谱的粘蛋白定量提供了高精度和灵敏度，但其使用目前仅限于具有专业能力的中心。正在进行的工作重点是标准化方案并建立具有临床意义的阈值，以实现更广泛的临床和研究实用性。
呼出气冷凝物正在被探索为粘液相关炎症的非侵入性标志物。然而，其临床应用受到与可重复性和标准化相关的挑战的阻碍。
使用痰液生物标志物的分子表型分析可以区分T2/嗜酸性粒细胞和中性粒细胞内型，为粘液病理的机制提供见解。T2/嗜酸性粒细胞炎症的特征是较高的MUC5B水平和较低的DNA含量，而中性粒细胞炎症则以DNA水平升高、干重增加和流变学改变为标志。
靶向粘液的治疗干预
慢性气道疾病中粘液的有效管理需要一种多模式方法，包括药物治疗、非药物干预和生活方式调整。主要目标是降低粘液粘度、增强气道水合作用和改善MCC。然而，重要的是要区分主要针对粘液管理的治疗干预措施，如粘液溶解剂，和主要针对其他生理机制的干预措施，包括支气管扩张剂和抗炎药，其中对粘液的影响是次要后果。
药理学方法
粘液溶解剂
2019年的一项Cochrane荟萃分析发现，使用粘液溶解剂后保持无急性加重的可能性有微小但统计学显著的增加，尽管存在高度异质性，且近期研究的效果量在减小。生活质量的改善未达到最小临床重要差异，并且对死亡率没有明确影响。
硫醇类粘液溶解剂，如N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦和厄多司坦，通过破坏粘蛋白中的二硫键起作用，从而降低粘液粘度并增强排痰，适度降低了COPD的急性加重率和住院率，最大益处见于频繁急性加重和慢性支气管炎表型的患者。比较有效性因药物而异。厄多司坦显示出卓越的疗效，显著降低了至少一次急性加重和住院的风险，并缩短了急性加重持续时间。值得注意的是，厄多司坦的效果与同时使用吸入性皮质类固醇（ICS）无关，而NAC和羧甲司坦的益处主要见于未接受ICS治疗或ICS使用率低的人群。
美国胸科学会和欧洲呼吸学会（ERS）建议考虑将粘液溶解剂作为COPD的附加治疗，特别是对于频繁急性加重和慢性支气管炎患者，高剂量治疗（例如NAC 600 mg每日两次）似乎比低剂量治疗更有效。GOLD也支持在选定的COPD患者中使用，特别是那些未接受ICS的患者，但指出研究人群和给药方案的异质性。最近的大型试验，包括2024年一项在轻中度COPD患者中使用高剂量NAC 1200 mg/天的研究，未发现急性加重率显著降低，这强调了需要仔细选择患者并对治疗益处抱有切合实际的期望。
在支气管扩张中，羧甲司坦和NAC的证据仍然不一致且质量有限。最近的一项大型随机对照试验（RCT）发现，与标准护理相比，羧甲司坦在52周内未显示显著减少急性加重。同样，高渗盐水在该试验中也未显示出显著益处。虽然一些小规模研究表明潜在的益处，并且最近的注册分析表明高剂量NAC（1200 mg/天）可能比低剂量更有效，但目前高质量证据不支持在支气管扩张中将口服粘液溶解剂作为独立治疗常规使用。2025年ERS指南强调，粘液活性治疗最好作为综合气道清除方案和定期体育锻炼的一部分进行。这种综合方法认识到粘液活性药物可能促进痰液动员，但需要同时进行机械清除技术才能获得临床益处。
尽管临床前和转化研究表明，破坏粘蛋白二硫键可以在动物模型和离体人体组织中缓解粘液栓塞和AHR，但尚无RCT证明粘液溶解剂对哮喘患者的临床疗效。慢性支气管炎和COPD的研究明确排除了哮喘患者，并且由于缺乏临床证据，这些药物不推荐在哮喘管理中常规使用。然而，针对粘液特性和分泌的新兴疗法，包括新型粘液溶解剂和靶向T2炎症的生物制剂，在减少重症哮喘患者粘液方面显示出希望。
在CF中，临床试验和系统评价表明，与安慰剂相比，口服或雾化硫醇衍生物（包括NAC和羧甲司坦）在肺功能、急性加重率或生活质量方面未带来显著改善。虽然高剂量口服NAC可能调节炎症并改善CF中的谷胱甘肽水平，但这些效果尚未转化为肺功能或急性加重方面的临床意义益处。在美国，dornase alfa仍然是FDA批准用于CF的唯一粘液溶解剂，但在非CF支气管扩张症中禁忌使用，因为有证据表明其有害，包括增加急性加重风险和肺功能下降。
支气管扩张剂
支气管扩张剂主要通过增强气道通畅性和纤毛功能来改善粘液清除，而不是直接改变粘液的生物物理特性。研究表明，β-肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇和福莫特罗）的给药可增加纤毛摆动频率，并可在哮喘、慢性支气管炎和COPD中急性增强MCC，尽管效果轻微，且在患病气道中不如健康对照有效。这种作用是剂量依赖性的，刺激粘液纤毛活动所需的剂量高于支气管扩张所需剂量。
长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA），如噻托溴铵和阿地溴铵，通过抑制杯状细胞和粘膜下腺活性，减少乙酰胆碱介导的支气管收缩并抑制粘液高分泌。这可减少痰量并改善中度至重度COPD患者的咳嗽症状。临床研究表明，噻托溴铵可以降低痰液性状评分，减少粘蛋白含量，并改善鼻腔MCC时间。GOLD指出，LAMA可能改善痰液产生和咳嗽，反映了次要的粘液调节作用。
总体而言，支气管扩张剂主要通过恢复气道口径和纤毛功能来增强粘液运输，而不是直接改变粘液粘度或弹性。支气管扩张剂反应与慢性支气管炎气管支气管清除改善之间的关系似乎是通过增强气道通畅性和改善咳嗽效果来介导的，而不是通过改变粘液流变学。
抗炎治疗
抗炎治疗通过抑制驱动粘蛋白基因表达的炎症途径，间接减少气道疾病中的粘液产生和分泌，而不是作为直接的粘液溶解剂。这些间接的粘液调节作用与直接粘液溶解剂的作用是互补的，而不是多余的，尽管在优化的抗炎治疗基础上加用粘液溶解剂的额外益处尚不清楚。重要的是，抗炎治疗对粘液清除的效果因疾病表型和特定的炎症环境而异。
在哮喘和COPD中，吸入性皮质类固醇（ICS），如氟替卡松、布地奈德和倍氯米松，已被证明可下调分泌性粘蛋白（特别是MUC5AC和MUC5B）的表达，并减少支气管上皮中产生粘液的杯状细胞数量。这些作用既是直接的（通过抑制粘蛋白基因转录），也是间接的（通过抑制刺激粘液产生的促炎细胞因子如IL-13）。此外，皮质类固醇调节离子转运途径并支持MCC，进一步有助于减少粘液滞留。然而，ICS可能通过损害抗病毒免疫和促进粘蛋白表达而矛盾地增加粘液产生，特别是在干扰素反应受到抑制的情况下。这种不良反应在急性病毒感染期间似乎最为相关，但它并不否定其在稳定期疾病的总体抗粘液益处。
抑制T2炎症的生物疗法，如抗IL-4Rα和抗IL-13药物，已被证明可通过中断细胞因子驱动的途径来减少重症哮喘患者的粘液产生。除了减少上皮粘液分泌外，新出现的临床数据表明，这些疗法可以在体内减少粘液栓负担。这突显了一种超越单纯改变粘液流变学的机制性益处。例如，对接受度普利尤单抗（dupilumab）治疗患者的功能性呼吸成像和CT研究显示，气道粘液量和栓子评分降低，这与肺功能和哮喘控制的改善相关。类似地，贝那利珠单抗（benralizumab），一种消耗嗜酸性粒细胞的抗IL-5Rα疗法，与影像学上粘液栓的消退相关，将嗜酸性粒细胞驱动的炎症与粘液积聚和气道阻塞联系起来。总之，这些发现强调，靶向上游炎症通路的生物制剂可以缓解粘液高分泌和栓塞的根本驱动因素，而不仅仅是改变粘液流变学。
低剂量大环内酯类抗生素通过多种机制发挥抗炎和抗菌特性，减少支气管扩张和COPD患者的粘液产生和急性加重频率。大环内酯类药物（如阿奇霉素和红霉素）通过下调促炎细胞因子（例如IL-8和TNF-α）、抑制中性粒细胞募集和减少氧化应激来抑制气道炎症。这些作用共同减少了粘蛋白基因表达和杯状细胞增生，从而减少粘液产生。
