《Drugs & Therapy Perspectives》：Consider brexpiprazole for agitation in Alzheimer’s disease, with new therapies under investigation for agitation and psychosis
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本文针对阿尔茨海默病中常见的激越（agitation）与精神病性症状（psychosis），系统综述了其管理策略。文章指出非药物干预应作为一线治疗，但当症状严重时需考虑药物干预。目前，brexpiprazole是美国FDA批准用于AD相关激越的药物，而其他药物多为超说明书使用。研究还介绍了多种处于临床试验阶段的新药与老药新用方案，为临床治疗提供了新的证据与方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）不仅仅是记忆的流失，它常伴随着一系列令人困扰的神经精神症状，其中激越（agitation）与精神病性症状（psychosis）尤为突出，严重影响着患者的生活质量，并给照护者带来巨大的身心负担。激越表现为持续、过度的运动活动和/或言语、身体攻击，而精神病性症状则包括幻觉（hallucinations）、妄想（delusions）或妄想性误认（delusional misidentification）。据统计，约41%的AD患者会出现精神病性症状，30-50%的患者会出现激越。这些症状与住院率、机构化安置率增高、认知功能加速衰退、死亡率上升以及照护者痛苦密切相关。然而，诊断这些症状颇具挑战，一方面缺乏可靠的生物标志物，另一方面也可能与认知障碍、遗忘和虚构症（confabulation）相混淆。
尽管音乐疗法、活动疗法等非药物干预被推荐为一线治疗，但在医院环境中往往难以实施，且对于精神病性症状的疗效证据不足。当非药物措施无效或患者存在严重的自伤或伤人风险时，药物治疗便成为必需。然而，长期以来，针对AD相关激越与精神症状的药物选择有限且证据强弱不一，部分药物存在增加老年患者死亡风险的黑框警告。因此，厘清现有药物的疗效与安全性证据，并探索有前景的新疗法，成为该领域亟待解决的问题。为此，研究人员对当前及新兴的治疗方案进行了系统性综述，相关文章发表于《Drugs 》期刊。
作者主要通过对现有临床研究、指南及综述文献进行系统性梳理与总结来开展本项研究。这包括分析已发表的随机对照试验（RCT）数据、汇总不同药物的疗效与耐受性结果（文中以表格形式呈现），并追踪正在进行的临床试验（如NCT05511363, NCT06126224等）进展。研究并未涉及原始的实验室实验技术，其核心方法是基于循证医学的证据整合与评述。
研究结果
Psychosis and agitation are common in Alzheimer’s disease
研究指出，精神病性症状和激越是AD中非常普遍且富有挑战性的神经精神症状。精神病性症状的发生率约为41%，并与不良预后相关。激越在30-50%的AD患者中出现，与住院时间延长、机构化可能性增加及死亡率升高有关。两者常共存，其关系复杂。
Manage psychosis and agitation with non-pharmacological strategies initially
非药物干预被推荐为AD患者精神病性症状和激越的一线治疗。但当非药物措施无效或存在严重伤害风险时，需升级至药物治疗。欧洲神经病学学会（EAN）和美国精神病学协会（APA）指南均建议，仅在所有非药物措施无效或存在严重自伤/伤人风险时才使用药物。
Brexpiprazole and risperidone are options to treat agitation in Alzheimer’s disease
Brexpiprazole是一种非典型抗精神病药，是美国FDA批准用于治疗AD痴呆相关激越的药物，在澳大利亚、加拿大和日本也已获批。多项试验表明其能有效减少激越，目标剂量为2毫克/天，可增至3毫克/天。其耐受性可管理，但与其他抗精神病药一样，带有增加痴呆相关精神病老年患者死亡风险的黑框警告。该药未被批准用于治疗不伴激越的精神病。利培酮（risperidone）在欧盟、英国、澳大利亚和加拿大被批准用于AD激越/攻击的短期治疗，能减少攻击行为且耐受性良好。EAN指南弱推荐在需要药物治疗时，使用brexpiprazole和risperidone等非典型抗精神病药，而非氟哌啶醇（haloperidol）。
Off-label options exist for agitation and psychosis, but lack strong evidence of efficacy
由于历史上缺乏获批药物，许多药物被超说明书使用。一些非典型抗精神病药（如阿立哌唑apiprazole、喹硫平quetiapine、奥氮平olanzapine）疗效有限且增加死亡风险。西酞普兰（citalopram，一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRI）可减少AD激越，亦有报告能减轻精神病性症状，但需使用低剂量（最大20毫克/天）以最小化QT间期延长和认知下降风险。美金刚（memantine）和普萘洛尔（prazosin）在一些早期研究中显示出希望，但后续的安慰剂对照试验未能复制阳性结果。
Novel and repurposed drugs are under investigation
老药新用方面，右美沙芬-安非他酮（dextromethorphan-bupropion，已获FDA批准治疗重度抑郁症）在多项3期试验中显示出减少AD激越的疗效。右美沙芬-奎尼丁（dextromethorphan-quinidine）的研发则因3期试验无效而终止。舌下含服的右美托咪定（dexmedetomidine）在TRANQUILITY-2 3期试验中减少了AD相关激越，但后续的TRANQUILITY-3试验因“商业原因”提前终止。Xanomeline-trospium（用于治疗精神分裂症）目前正在三项3期试验（ADEPT-1, ADEPT-2, ADEPT-4）中评估用于AD相关精神病的治疗。其他如匹莫范色林（pimavanserin，一种选择性5-HT2A反向激动剂）在AD精神病中疗效未能持续，艾司西酞普兰（escitalopram）在3期试验中也未显示出对激越的益处。大麻素（cannabinoids）的疗效有限。
新型疗法方面，MK-8189（一种PDE10A选择性抑制剂）正在研究用于治疗AD的激越和精神病，1期试验显示其安全性良好。其他处于研究中的新药包括ACP-204（5-HT2A反向激动剂）和马苏吡啶（masupirdine，5-HT6选择性拮抗剂）。
研究结论与意义
本文系统综述了阿尔茨海默病相关激越与精神病性症状的管理策略。核心结论是：非药物干预应作为初始和一线治疗；当需要药物干预时，brexpiprazole是经FDA批准用于激越的选项，利培酮在多个地区被批准用于短期治疗；许多现有药物属于超说明书使用，且缺乏强有力的疗效证据；一批有前景的新药和老药新用方案正处于临床试验阶段，如右美沙芬-安非他酮和Xanomeline-trospium，为未来治疗带来了希望。
这项研究的意义在于为临床医生提供了一个基于最新证据的、结构化的治疗决策框架。它明确了不同治疗选择的定位（一线非药物、二线药物），强调了brexpiprazole作为首个获批针对AD激越的药物的地位，同时客观指出了当前超说明书用药的局限性。更重要的是，它梳理了处于研发管线中的多种新疗法，指出了该领域未来的研究方向。对于面临AD神经精神症状挑战的患者、家庭及医疗专业人员而言，本文提供了及时、全面且实用的信息汇总，有助于推动更安全、有效的个体化治疗。
