《Drugs & Therapy Perspectives》：Reduce tonic-clonic seizures with antiseizure medications to lower the risk of sudden unexpected death in epilepsy
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本文是一篇综述，聚焦于如何通过有效的治疗策略降低癫痫猝死（SUDEP）的风险。文章基于美国神经病学学会（AAN）和美国癫痫学会（AES）的实践指南以及Bosch等人的最新综述，系统分析了抗癫痫药物（ASMs）的单药与联合治疗、用药依从性、非癫痫药物的影响以及夜间监护在降低SUDEP风险中的作用。研究强调，控制强直-阵挛发作（TCS）频率是降低SUDEP风险的关键，并为临床实践提供了循证建议。
癫痫患者除了要应对反复发作带来的困扰与生活限制，还面临着一种致命的、常常在夜间悄然发生的风险——癫痫猝死（Sudden Unexpected Death in Epilepsy， SUDEP）。这并非一个罕见的并发症，而是癫痫患者过早死亡的主要原因。尽管其确切机制尚不完全清楚，但大量证据指向一个明确的危险因素：强直-阵挛发作（Tonic-Clonic Seizures， TCS）的存在和频率。每一次TCS的发生，都可能将患者推向危险的边缘。因此，如何有效降低癫痫发作频率，特别是TCS，成为预防SUDEP的核心环节。目前临床上广泛使用的抗癫痫药物（Antiseizure Medications， ASMs）以及治疗策略的有效性如何？除了药物治疗，还有哪些措施能够提供额外的保护？这些正是当前癫痫管理与SUDEP预防领域亟待梳理和解答的关键问题。为了系统评估现有证据并为临床决策提供依据，研究人员对ASMs的临床应用、非癫痫药物的影响以及夜间监护措施进行了全面综述。这项综述性研究总结了现有证据，明确指出通过ASMs控制TCS、提高用药依从性以及加强夜间监护，是降低SUDEP风险的多维策略。相关分析发表在《Drugs》期刊上。
研究人员主要通过文献综述和荟萃分析的方法来整合现有证据。他们系统检索并分析了多项关于SUDEP风险因素的研究，包括病例对照研究、前瞻性队列研究以及随机对照试验的数据。这些研究主要评估了ASMs（包括单药治疗和联合治疗）对SUDEP风险的影响、用药依从性的作用、某些非癫痫药物（如他汀类药物、抗焦虑药）的潜在关联，以及不同夜间监护方式（如同室者监护、癫痫发作检测设备）的效果。分析着重于比较不同干预措施下SUDEP风险比（Odds Ratio， OR）和置信区间（Confidence Interval， CI）的变化。
Seizures are associated with an increased risk of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP)
研究指出，SUDEP是癫痫患者死亡的首要原因，成人发病率约为1.2/1000患者·年，儿童约为0.22/1000患者·年。其最大的风险因素是TCS的存在和频率。研究表明，每年TCS发作超过3次的患者，其SUDEP风险比每年发作1-2次的患者高出三倍。夜间发作、独居、近期（过去1-5年内）有癫痫发作史、男性、存在智力障碍以及未接受ASM治疗也被认为是风险因素。研究假设TCS可能通过引发脑干和呼吸功能障碍，或诱导心脏复极化异常导致心室颤动或心动过速，从而触发SUDEP。因此，控制TCS是预防SUDEP的关键。
Monotherapy with antiseizure medications (ASMs) may reduce SUDEP risk
证据表明，ASM单药治疗通常与较低的SUDEP风险相关。尽管一项病例对照研究显示，使用单药治疗与未使用ASM的患者在SUDEP风险上没有显著差异（OR 0.79， 95% CI 0.44–1.41），但一项综合分析表明，使用单药治疗的患者风险低于未用药者（OR 0.5， 95% CI 0.3–0.995）。这强调了通过ASM治疗减少发作频率以降低SUDEP风险的重要性。丙戊酸被认为是全身性TCS的一线治疗选择。大多数特定的ASMs（如拉莫三嗪、左乙拉西坦）并未显示会增加SUDEP风险，其中左乙拉西坦可能具有保护作用，而托吡酯则与风险的非显著性增加相关。ASM的类型（如钠通道调节剂与非调节剂）在矫正了TCS频率后，对SUDEP风险无显著影响。然而，对于患有某些合并症（如长QT综合征）的患者，ASM的使用可能带来药物相关风险。
Polytherapy with ASMs may play a protective role against SUDEP
对于单药治疗无法控制发作的患者，ASM联合治疗是另一种策略。尽管早期一项前瞻性队列研究显示服用>2种ASMs与较高的SUDEP风险相关（这可能反映了TCS的严重性或难治性癫痫），但近期的病例对照研究和综合分析认为，ASM联合治疗本身并非SUDEP的风险因素。相反，一项研究发现，在矫正了TCS频率后，使用≥3种ASM的联合治疗方案与不使用ASM相比，能使SUDEP风险降低三分之二。这表明联合治疗可能通过降低发作严重程度或持续时间，在控制TCS之外发挥额外的保护作用。特定的ASM组合（如包含拉莫三嗪、丙戊酸和左乙拉西坦的方案）可能对降低SUDEP风险有聚合效应。在难治性癫痫中添加额外的ASM可以改善治疗结果并降低SUDEP风险。
Medication adherence may lower SUDEP risk by reducing seizure frequency
用药不依从会导致癫痫发作频率增加，并可能随时间推移增加SUDEP风险，因此用药依从性是一个重要的可改变风险因素。尽管多数对照研究未发现依从性与SUDEP之间的关联，但部分采用更可靠测量方法（如通过头发样本测量ASM浓度、使用处方数据库计算每日多药持有率）的研究表明，不依从或ASM血药浓度波动与较高的SUDEP风险显著相关。现有研究提示，在更长时间范围内，不依从与较高的SUDEP风险存在相关性。未来的研究需要采用更可靠的依从性测量方法，并考虑TCS频率，以明确不依从对SUDEP风险的影响。
Certain concomitant non-epilepsy medications may impact SUDEP risk
关于非癫痫药物对SUDEP风险的影响，大多数研究结果显示无效或结论矛盾。精神药物（抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药）的使用似乎对SUDEP风险没有影响。抗焦虑药的影响尚无定论，不同研究结果相互矛盾。一个关键的发现是，一项病例对照研究发现，服用他汀类药物的患者SUDEP风险降低了66%，但这可能与他汀类药物使用者的健康状况（如合并症或定期健康检查频率）等混杂因素有关，也可能与他汀类药物直接影响SUDEP进程有关。有理论认为血清素能功能障碍可能与SUDEP有关，但一项病例对照研究未发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors， SSRIs）的使用能降低SUDEP风险。
Enhancing nocturnal supervision can reduce SUDEP events
SUDEP事件通常未被目睹，且经常在夜间发生，夜间发作会使SUDEP风险增加四倍。因此，加强监护可以改变SUDEP风险。案例对照研究显示，夜间监视、有同室者提供监护、使用监听设备以及夜间定期检查都被报告可降低SUDEP风险。一项研究发现，与有同室者的人相比，独居的癫痫患者SUDEP风险增加了五倍，而有室友但不合住的人风险增加了两倍。另一项对两个住宿护理中心的研究发现，监护水平较低的中心SUDEP发生率最高。这些发现都支持增加夜间监护可以降低SUDEP发生率的观点。使用癫痫发作检测设备（Seizure Detection Devices， SDDs）是提供夜间监护的另一种手段，它可以在癫痫发作时发出警报，以便护理人员进行干预，但目前尚无研究评估SDDs对预防SUDEP的效果。
综上所述，本综述系统评估了降低癫痫猝死风险的多种策略。核心结论是，强直-阵挛发作（TCS）的频率是SUDEP最关键的风险因素，因此通过抗癫痫药物（ASMs）有效控制发作是预防SUDEP的基石。无论是单药治疗还是联合治疗，只要能减少TCS发作，都能降低风险。提高患者的用药依从性对于维持稳定的血药浓度和减少发作至关重要。此外，鉴于SUDEP常发生在夜间且未被目睹，加强夜间监护（如同室者陪伴、使用监听设备或癫痫发作检测装置）被证明是一种有效的保护措施。研究也指出，某些非癫痫药物如他汀类药物可能具有保护作用，但需要更多研究证实。这项研究的重要意义在于，它为临床医生提供了一个基于证据的、多维度的SUDEP风险管理框架。它强调了在治疗癫痫时，不能仅满足于控制发作症状，还必须主动评估和干预SUDEP风险，将药物治疗、患者教育和环境支持结合起来，从而最大程度地保障癫痫患者的长期安全。
