《Drugs & Therapy Perspectives》：Neoantigen melanoma therapy has the potential to advance melanoma therapy and improve patient outcomes
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本综述探讨了针对黑色素瘤现有疗法（如靶向BRAFV600突变和免疫检查点抑制剂）面临的继发性耐药和严重不良反应等挑战。研究人员聚焦于利用个体肿瘤特异性新抗原（neoantigen）来开发个性化疗法，以调动患者自身免疫系统攻击癌细胞。现有临床试验（如KeyNote-942）正在探索新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）联合治疗的潜力。该领域研究为克服当前治疗局限、改善患者预后提供了新的方向。
黑色素瘤，这种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌中最致命的类型，占据了约90%的皮肤癌死亡病例。在全球范围内，其发病率仍在不断上升，尤其以澳大利亚/新西兰、西欧、北欧及北美等地的欧洲裔浅肤色人群为甚。紫外线（UV）辐射是其最主要的致病元凶。尽管过去二十年，随着免疫疗法（如抗CTLA-4、抗PD-1检查点抑制剂）和靶向疗法（BRAF及MEK抑制剂）的出现，黑色素瘤，尤其是转移性黑色素瘤的治疗取得了革命性进展，但多数患者仍面临严峻挑战：疾病在初始响应后进展，以及可能永久性、危及生命的自身免疫毒性等严重不良反应。这意味着，临床上亟需能够克服这些局限性的新型治疗方案。
正是在这样的背景下，一种极具潜力的个性化治疗策略——新抗原（neoantigen）导向疗法——走进了研究者的视野。新抗原是指个体肿瘤特有的突变蛋白。黑色素瘤因其高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB），能产生大量多样的突变蛋白，这为利用新抗原提供了独特机会。其核心理念是：利用这些仅存在于癌细胞中的“异己”抗原，训练并激活患者自身的免疫系统，精准攻击肿瘤细胞。由于目标抗原是肿瘤特有的“非我”成分，这种策略有望绕过免疫耐受机制，同时降低攻击正常组织、引发自身免疫毒性的风险。为了系统阐述这一新兴领域的原理与进展，研究人员对现有文献进行了综述，重点分析了新抗原疗法在黑色素瘤治疗中的理论基础、最新临床试验数据以及未来面临的挑战与方向。相关观点主要综述自Khaddour和Buchbinder的论述，并引用了Garbe等人的指南作为背景信息。这篇旨在梳理该领域现状与未来的综述文章发表在《Drugs》期刊上。
为了开发有效的新抗原疫苗，研究人员主要依赖于几个关键技术步骤：首先，需要对患者的肿瘤组织和正常组织进行基因组测序（如全外显子组测序或靶向Panel测序），以识别可能产生新肽段的突变。其次，通过生物信息学预测或实验验证方法，从海量突变中筛选出具有高免疫原性的候选新抗原。最后，根据筛选出的新抗原序列，利用合成肽段、DNA、mRNA或负载新抗原的自体树突状细胞等疫苗平台，合成个体化的治疗性疫苗，并回输至患者体内。
早期检测和治疗至关重要
研究发现，黑色素瘤的预后与诊断分期密切相关。局部早期黑色素瘤的5年相对生存率可达100%，但一旦发生区域转移或远处转移，该比率分别降至75.7%和34.6%。手术切除仍是原发性黑色素瘤的标准治疗，但对于转移性疾病，药物治疗是主要的后续手段。
当前针对致突变性的治疗……
紫外线辐射不仅直接造成DNA损伤（导致突变），还会损害DNA修复机制，从而促进基因组不稳定和突变积累。这使得皮肤黑色素瘤（除基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌外）具有最高的非同义肿瘤突变率，肿瘤突变负荷（TMB）可高达每兆碱基>100个突变。其中，丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）信号通路是黑色素瘤中最常发生突变的通路之一。近45%的皮肤黑色素瘤存在BRAFV600激活突变，这使得BRAF抑制剂（如达拉非尼、encorafenib、维莫非尼）和MEK抑制剂（如binimetinib、cobimetinib、曲美替尼）成为有效的靶向药物。
……以及针对免疫原性的治疗……
黑色素瘤细胞能通过多种机制逃避免疫攻击，其中一种常见方式是过度表达程序性死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1, PD-1）的配体（PD-L1/2）。正常情况下，T细胞表面的PD-1通过识别体细胞表面的PD-L1/2来将其识别为“自我”细胞，从而防止自身免疫。当黑色素瘤细胞过度表达PD-L1/2时，它们实际上“关闭”了免疫应答。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）和淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）也是重要的T细胞抑制性免疫检查点受体蛋白。针对这些靶点的抗体药物（如抗PD-1的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗；抗CTLA-4的伊匹木单抗；抗LAG-3的relatlimab等）可以重新激活T细胞反应，已在局部晚期和转移性黑色素瘤的治疗中取得革命性成果。
……存在局限性，需要更多治疗方案
然而，现有疗法均存在不足。BRAF抑制剂可能引起皮肤反应、光敏性（维莫非尼特有）、全身效应（关节痛、疲劳）等不良反应，并且继发性耐药常见。MEK抑制剂则可能面临毒性问题。免疫检查点抑制剂的挑战包括初始响应后的疾病进展，以及严重、甚至可能危及生命的自身免疫毒性风险。约有三分之二接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者以及60%接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者会出现初始响应后的疾病进展。这些毒性通常表现为内分泌器官、胃肠道或皮肤的免疫相关性炎症。
越来越多关注点聚焦于基于新抗原的疫苗……
黑色素瘤的高TMB特性恰好可以被用于开发新抗原导向疗法。虽然并非所有新抗原都具有免疫原性，但一部分肿瘤来源的新抗原可以被主要组织相容性复合体（MHC）分子有效呈递为能被免疫系统识别为“外来”抗原的表位，从而触发包括T细胞活化在内的一系列免疫反应。通过识别独特的免疫原性新抗原，并开发由这些新抗原的肽段序列或编码RNA组成的治疗性疫苗，旨在诱导针对表达相应新抗原的癌细胞的免疫反应。
……早期临床试验数据积极……
截至目前，临床试验已证明了新抗原疫苗在黑色素瘤治疗中的可行性、潜在疗效、安全性和实用性。特别是KeyNote-942试验，证明了新抗原疫苗（如mRNA-4157/V940）与现有疗法（如帕博利珠单抗）联合使用的可行性和潜在疗效。
……但仍需考虑若干问题
尽管前景光明，新抗原疫苗疗法仍需面对以下挑战：并非所有新抗原都具有内在免疫原性，且并非所有免疫反应都能保证有效的抗肿瘤免疫应答。改进预测算法以准确识别高免疫原性新抗原，以及探索使用富含新抗原反应性T细胞的细胞疗法，是可能的解决方案。其次，新抗原疫苗作为“现货”产品的适用性有限，因为仅约7%的新抗原与已知致癌突变相关，因此有效疫苗的生产依赖于对每位患者个体化候选新抗原的识别。第三，生产工艺的时间线和可扩展性也是问题，例如KeyNote-942试验中，大多数个性化mRNA新抗原疫苗的制造周期为6-9周，且部分患者因组织样本不足而无法制备疫苗。第四，尽管目前安全性良好，但仍需通过长期试验评估潜在风险，如与自身抗原交叉反应导致自身免疫性疾病的可能性。最后，需要关注肿瘤可能对新抗原疫苗疗法产生的耐药机制，例如新抗原呈递破坏或免疫抑制性肿瘤微环境。
该领域的研究仍在继续
目前，更多临床试验正在进行中，研究各种疫苗平台（如肽段、mRNA、DNA）的新抗原疫苗，大多与免疫检查点抑制剂联合，用于治疗黑色素瘤和其他皮肤癌。同时，研究也在探索使用细胞产品（如外周血来源的T细胞、经过基因修饰的肿瘤浸润淋巴细胞）来特异性靶向表达目标新抗原的癌细胞。
综上所述，新抗原导向疗法代表了一种高度个性化的黑色素瘤治疗新策略。它利用患者肿瘤特有的突变蛋白，旨在激发精准、强效且毒性可能更低的抗肿瘤免疫反应。早期临床试验数据，尤其是与免疫检查点抑制剂联合使用的方案，显示出鼓舞人心的前景。然而，要实现其广泛应用，仍需在免疫原性预测、个体化生产工艺、成本控制、长期安全性以及克服潜在耐药机制等方面取得进一步突破。该研究领域的持续探索，有望为那些对现有疗法无效或不耐受的黑色素瘤患者带来新的希望，并可能重塑实体瘤免疫治疗的格局。
