《Drugs - Real World Outcomes》：Age and Gender Heterogeneity in Adverse Drug Reactions Associated with Hemp Use: Evidence from the FDA Pharmacovigilance Data in the Last Two Decades
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本研究利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）超过20年的数据，深入分析了与大麻产品相关的不良药物反应，揭示了其与严重神经精神事件（如癫痫、焦虑和抑郁）的显著关联，并首次系统阐述了该风险在不同年龄和性别群体中存在的明显差异。
在医疗保健和个人健康领域，源自工业大麻的产品，特别是其中的主要非精神活性成分大麻二酚（CBD），正变得越来越普遍。随着相关政策的放宽，这类产品因其宣传的天然特性，被广泛用于缓解疼痛、改善睡眠、应对焦虑以及提升整体健康水平。它们不再只是专业药房的专属，在超市、线上平台也随处可见，这种便捷获取在一定程度上模糊了保健品与药品的界限，许多消费者在缺乏专业医疗指导的情况下自行使用。然而，伴随着使用人群的快速扩张，一个不容忽视的问题随之而来：我们对其安全性的系统性了解依然十分有限。坊间普遍存在一种观念，认为源自工业大麻的产品是天然无害的，但实际情况可能远比想象的复杂。这些产品成分差异巨大，可能含有多种天然或半合成的大麻素，包括四氢大麻酚（THC）和其他具有精神活性的成分，其纯度、配方和标签准确性也参差不齐。与此同时，不同年龄和性别的人群在药物代谢、反应和毒性方面存在显著的生物学差异。例如，女性通常因遗传、药代动力学和激素影响等因素，更容易遭遇药物不良反应；而老年人则因多重用药、合并症和药物代谢改变而面临独特的风险。遗憾的是，以往关于大麻安全性的研究大多将所有使用者混为一谈，缺乏对特定人群的风险分层分析。这种数据空白使得临床医生难以进行精准的风险评估，政策制定者无法出台细致的监管措施，公共卫生部门也难以开展有针对性的公众教育。因此，迫切需要一个大规模、长期的研究，来系统地描绘工业大麻产品可能带来的不良反应全景，并深入探究这些风险在不同年龄与性别群体中的分布差异，为临床实践、公共卫生政策和监管决策提供坚实的证据基础。
为此，研究人员进行了一项迄今为止最全面的药物警戒分析，旨在填补这一知识空白。他们的研究成果发表在《Drugs - Real World Outcomes》期刊上。为了回答上述问题，研究团队对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）这一全球最大的自发不良事件报告数据库进行了深入挖掘。他们提取并分析了2004年1月1日至2025年6月30日期间所有与工业大麻或其衍生品相关的不良事件报告。研究方法的核心是采用病例-非病例不平衡性分析，计算报告比值比（Reporting Odds Ratios, RORs）及其95%置信区间（95% CIs），以量化工业大麻与特定不良反应之间的关联强度。研究还按年龄（≥65岁 vs. <65岁）和性别（男性 vs. 女性）进行了分层亚组分析，以揭示风险的异质性。
研究结果
3.1 与大麻相关的总体不良药物反应
在总计超过1930万份FAERS报告中，共有1712份报告涉及工业大麻产品。报告频率最高的前20种不良药物反应包括：疲劳（180例）、恶心（152例）、腹泻（138例）、头痛（126例）、头晕（119例）、疼痛（119例）、焦虑（115例）、呼吸困难（86例）、关节痛（82例）、呕吐（82例）、失眠（79例）、抑郁（76例）、体重减轻（70例）、乏力（68例）、感觉异常（68例）、跌倒（67例）、食欲下降（60例）、肢体疼痛（60例）、癫痫发作（60例）和嗜睡（58例）。其中，与工业大麻关联最强的三种反应是癫痫发作（ROR 6.76，95% CI 5.22–8.75）、焦虑（ROR 5.15，95% CI 4.26–6.22）和抑郁（ROR 4.13，95% CI 3.28–5.19）。
3.2 按年龄分层的风险差异
年龄分层分析显示，老年患者（≥65岁）在腹泻、头晕、关节痛、乏力、跌倒、食欲下降和肢体疼痛这些不良反应上表现出比年轻患者（<65岁）更高的报告比值比。这表明老年人使用工业大麻产品后，更易出现与身体机能和生理脆弱性相关的不良反应。相比之下，年轻患者（<65岁）则在疲劳、恶心、头痛、疼痛、焦虑、呼吸困难、呕吐、失眠、抑郁、体重减轻、感觉异常、癫痫发作和嗜睡这些不良反应上表现出更强的关联性，提示年轻人对神经精神类不良反应更为敏感。
3.3 按性别分层的风险差异
性别分析结果同样引人注目。女性患者在几乎所有不良反应上都表现出比男性患者更高的报告比值比，包括疲劳、恶心、腹泻、头痛、头晕、疼痛、焦虑、呼吸困难、关节痛、呕吐、失眠、抑郁、体重减轻、乏力、感觉异常、跌倒、食欲下降、肢体疼痛和嗜睡。这一发现与已知的女性对药物不良反应普遍易感性更高的药理学观点相符。唯一的例外是癫痫发作，男性患者表现出比女性患者更强的关联性，这提示可能存在性别相关的神经生理学或药效学差异。
这项研究通过分析超过二十年的FAERS数据，得出了几个重要且新颖的发现。研究不仅证实了工业大麻产品与胃肠道反应（如恶心、腹泻）的关联，更重要的是揭示了一系列神经精神和神经系统的不良反应，特别是与癫痫、焦虑和抑郁的强关联。这挑战了工业大麻产品普遍安全的流行观念，强调了“工业大麻”这一名称本身并不能保证产品的成分和安全性，其产品可能含有多种未知或未标注的大麻素。
本研究最具创新性的贡献在于明确评估了年龄和性别带来的风险异质性。研究发现，老年人更易遭受与身体脆弱性相关的不良反应（如跌倒、头晕、食欲不振），而年轻人则表现出更高的神经精神性结局（如焦虑、抑郁、失眠和癫痫）风险。这符合药理学的基本规律：老年人群因多重用药、共病和药物代谢改变而对药物相关伤害更敏感；而年轻人群可能对暴露于大麻相关的精神并发症更易感。观察到的性别差异同样显著，女性对几乎所有不良反应的报告风险都更高，这与女性对药物不良反应普遍易感性的研究一致。相比之下，男性患者表现出癫痫发作的独特高风险，这可能反映了性别相关的神经生理学和大麻素药效学差异。这些观察共同表明，理解工业大麻的使用风险不能脱离人口学背景，凸显了在未来安全性评估中纳入性别和年龄分层分析的重要性。
这些发现的影响超出了个体患者护理的范畴，延伸至更广泛的公共卫生和政策领域。临床医生必须意识到，尽管工业大麻产品常被营销为良性的“健康”产品，但其携带的风险对不同群体的影响是不均衡的。因此，应将筛查工业大麻使用纳入常规诊疗，并根据年龄和性别特异性风险进行临床咨询。在公共卫生层面，相关从业者必须认识到工业大麻的危害不太可能平均分布，老年人和女性面临更广泛的不良反应风险，而男性则面临特定的癫痫发作风险。这种差异对健康公平具有影响，因为弱势群体可能承担着不成比例的可预防的发病负担。
从政策角度看，这些发现出现在全球许多国家正朝着大麻产品合法化迈进的关键时刻。政策变化的公共卫生后果并不仅限于收集FAERS数据的美国，而是在全球范围内都具有相关性。加拿大、欧洲和拉丁美洲的合法化趋势表明，消费者的暴露将持续增长，这使得预测潜在危害变得至关重要。因此，监管监督必须超越确保产品可获得性，延伸至保护人口健康。这包括强制要求准确的标签和剂量标识，加强不良事件报告机制，以及在工业大麻产品上整合特定人口统计学警告，类似于已在药品中应用的性别和年龄特定标签。公共卫生信息传递应避免将工业大麻过度简化为对所有人都安全的描绘；相反，宣传活动必须强调风险因人口特征而异。
本研究也存在局限性。作为一个自发报告系统，FAERS存在报告偏倚、漏报以及不同性别和年龄群体报告差异等问题。缺乏分母数据无法计算发病率，且不平衡性分析不能建立因果关系。关键的暴露细节（如剂量、配方、使用持续时间以及其他物质的伴随使用情况）经常缺失，限制了对剂量-反应或相互作用效应的评估。此外，报告可能反映了患者使用工业大麻所治疗的基础疾病状况，这使因果解释复杂化。报告也主要来自美国医疗参与程度较高的人群，限制了其全球普适性。
未来的研究应在三个方向上推进。首先，需要进行前瞻性的基于人群的研究，以量化发病率并确立因果关系，特别是在老年人和女性等高危群体中。此外，男性癫痫发作的风险非常值得关注，应进一步研究。其次，需要开展机制研究，以阐明性别和年龄特异性易感性的生物学通路，包括激素、药代动力学和神经生理学因素。第三，改进具有统一报告标准的国际药物警戒系统，将有助于跨国比较，并评估全球合法化趋势的影响。确保稳健的产品标准，包括标签上关于成分、配方和大麻素浓度/含量的可靠信息，将是理解因果关系的关鍵。
总而言之，这项研究表明，工业大麻的使用与包括严重神经精神和癫痫相关结局在内的广泛不良反应相关，并且这些风险因年龄和性别存在显著差异。通过利用长达21年的FAERS数据，本研究提供了迄今为止关于工业大麻安全性人口异质性的最全面证据。这些发现强调，在临床实践中需要进行针对特定人群的监测和咨询，在公共卫生中需要整合以公平为重点的策略，并制定能够预见而非被动应对危害的监管框架。随着工业大麻使用在全球范围内的扩展，类似的研究证据对于平衡政策目标的“可及性”与保护人口健康的“必要性”至关重要。
