《Endocrine》：Comparative evaluation of dynamic risk stratification according to ATA 2015 and ATA 2025 in low-risk differentiated thyroid cancer without radioiodine ablation
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为解决低危分化型甲状腺癌患者在不进行放射性碘治疗情况下，动态风险分层的标准如何随指南更新而演变的问题，研究人员对比了ATA2015-M与ATA2025标准，并探讨了1 ng/mL Tg临界值的临床价值。研究发现，ATA2025标准显著提高了“优秀应答”患者的比例，这种重新分类主要得益于TgAb的转阴趋势而非甲状腺球蛋白水平的显著变化。这项研究为优化低危DTC的个体化随访策略提供了循证依据。
分化型甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去几十年里持续攀升。这在一定程度上要归功于颈部超声等影像学技术的广泛应用，使得越来越多的早期病变得以被发现。然而，有趣的是，尽管“病人”变多了，但与此相关的死亡率却始终保持低位稳定，绝大多数患者的长期生存情况都相当乐观。这种疾病特征的演变，促使临床管理的重心从单纯的肿瘤根治，转向了如何更精准地评估复发风险，并为每位患者“量体裁衣”地制定治疗与随访策略。
在这一背景下，动态风险分层应运而生。它像一位持续跟踪病情的“风险评估师”，不再满足于手术初期的“一刀切”式风险判断，而是根据患者对初始治疗的反应，在后续随访中不断调整和更新风险等级。这项工具最初为那些接受了甲状腺全切并辅以放射性碘清甲治疗的患者设计。但随着治疗理念的革新，特别是ESTIMABL2和IoN等关键临床试验结果的发布，越来越多的低风险患者开始选择仅接受手术治疗，而避免使用放射性碘。为了适应这一变化，研究者们在2016年提出了适用于未行清甲治疗患者的动态风险分层扩展标准。
然而，科学总是在向前发展。美国甲状腺协会在2025年发布了最新的管理指南，对动态风险分层的标准，特别是针对未行放射性碘治疗的患者，做出了重要修改。其中，最引人注目的变化是将定义“优秀应答”的非刺激状态甲状腺球蛋白阈值，从原先的≤0.2 ng/mL大幅提高到了≤2.5 ng/mL。同时，新指南简化了中间类别的定义，并更加强调抗甲状腺球蛋白抗体的动态变化趋势，而非仅仅看其是否存在。这些改动虽然在逻辑上顺应了临床实践的需求，但它们究竟会带来怎样的实际影响？是否会显著改变患者的风险分类？又是否会因为标准放宽而“漏掉”真正有风险的病人？这些问题，在当时都缺乏来自真实世界临床数据的验证。
于是，一项研究应运而生，旨在填补这一知识空白。研究人员回顾性分析了一个前瞻性收集的队列，纳入了2020年至2024年间在某三级甲等甲状腺中心接受手术且未行放射性碘清甲治疗的74例低危分化型甲状腺癌患者。他们像侦探一样，仔细收集了患者的临床资料、病理报告以及随访期间的关键生化指标——包括促甲状腺激素、甲状腺球蛋白和抗甲状腺球蛋白抗体。研究的核心，便是将同一批患者，分别置于ATA2015-M扩展标准和全新的ATA2025标准这两套“评判体系”下，评估他们在术后6个月（基线）以及最后一次随访（中位时间27个月）时的动态风险分层情况。此外，研究者还引入了一个介于新旧标准之间的甲状腺球蛋白临界值——1 ng/mL，探索其作为“优秀应答”标准的潜在价值。这项研究发表在专业期刊《Endocrine》上，为我们理解新指南的临床影响提供了宝贵的一手数据。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：对前瞻性收集的临床队列进行回顾性分析；使用电化学发光免疫分析法统一检测血清促甲状腺激素、甲状腺球蛋白及抗甲状腺球蛋白抗体水平，确保检测方法学的一致；采用McNemar检验或Stuart-Maxwell检验等统计学方法比较不同分类系统下的配对分类数据差异；并构建逻辑回归模型以分析与甲状腺球蛋白升高相关的预测因素。
研究结果
患者特征与基线数据
研究共纳入74例患者，其中绝大多数为女性，诊断时平均年龄约为54岁。约四分之三的患者接受了甲状腺全切术，其余为甲状腺腺叶切除术。病理类型以乳头状癌为主，肿瘤平均尺寸较小，所有患者均处于AJCC第8版的I期，且多数被ATA2025指南归类为低复发风险。基线生化数据显示，患者的甲状腺球蛋白中位水平较低，且随访期间颈部超声未发现结构性异常。
动态风险分层的演变与比较
应用不同标准得出的“优秀应答”率差异显著。在甲状腺全切术患者亚组中，根据ATA2015-M标准，基线时仅49.2%的患者被归为“优秀应答”，末次随访时这一比例小幅上升至52.8%。与之形成鲜明对比的是，使用ATA2025标准，基线时就有89.1%的患者被评为“优秀应答”，末次随访时更是高达98.2%，两组对比具有高度统计学意义。当采用1 ng/mL作为甲状腺球蛋白临界值时，“优秀应答”率介于两者之间，基线时为80.0%，末次随访时为89.1%。
非优秀应答的病因转变
研究期间未观察到结构性不完全应答病例。深入分析非优秀应答的原因发现，ATA2015-M标准下，绝大多数（86.7%）是因为甲状腺球蛋白水平升高，仅少数（13.3%）归因于抗甲状腺球蛋白抗体阳性。而在ATA2025标准下，这一模式发生了逆转：66.7%的非优秀应答是因为抗甲状腺球蛋白抗体阳性，只有33.3%是由于甲状腺球蛋白水平超过新阈值。
生化标志物的动态变化
在随访期间，患者的甲状腺球蛋白水平保持稳定，基线中位值与末次随访中位值无显著变化，且前后值高度相关。抗甲状腺球蛋白抗体水平同样保持稳定，但抗体阳性患者的比例从12.2%显著下降至5.4%。这表明，依据ATA2025标准实现的“优秀应答”率大幅提升，主要驱动力是抗甲状腺球蛋白抗体的转阴，而非甲状腺球蛋白值的实质性降低。
预测因素分析
逻辑回归分析未能识别出与甲状腺球蛋白水平升高（在0.2 ng/mL、1 ng/mL或2.5 ng/mL任一截断值下）显著相关的临床或病理学预测因素。
研究结论与讨论
本研究首次在真实世界临床队列中系统比较了ATA2015-M与ATA2025动态风险分层标准对未行放射性碘清甲的低危分化型甲状腺癌患者的分类影响。核心结论是，ATA2025标准显著提高了“优秀应答”患者的分类比例，但这主要是由于甲状腺球蛋白阈值的大幅上调（从0.2 ng/mL升至2.5 ng/mL）以及对抗甲状腺球蛋白抗体动态趋势的侧重，而非患者生化状态的重大改善。绝大多数患者的甲状腺球蛋白在随访期内稳定维持在低水平。
研究结果揭示了新旧标准之间的根本差异：ATA2015-M对未清甲患者沿用与清甲患者相同的严格甲状腺球蛋白阈值，可能过于苛刻，导致许多仅有微小甲状腺残留的患者被“过度分类”为非优秀应答。而ATA2025大幅提高的阈值虽更符合未清甲患者的生理实际，但其依据主要来自专家共识，缺乏强有力的前瞻性证据支持，可能降低了对极早期复发的监测灵敏度。
引人深思的是，研究者探索的1 ng/mL这一中间甲状腺球蛋白临界值，在区分患者方面表现出更好的梯度。数据分析显示，将阈值从0.2 ng/mL提升至1 ng/mL能带来“优秀应答”率最大幅度的跃升，而继续提升至2.5 ng/mL所带来的增益则相对有限。这提示1 ng/mL可能是一个在临床识别力和安全性之间取得更好平衡的折中点，且该数值与ESTIMABL2等关键临床试验中使用的标准一致。
此外，研究强调了抗甲状腺球蛋白抗体动态趋势的关键作用。随着甲状腺球蛋白阈值提高，抗体阳性成为了ATA2025标准下非优秀应答的主要原因。然而，越来越多的证据表明，孤立、稳定的抗体阳性本身并不预示更高复发风险，真正具有预后价值的是其随时间下降或上升的趋势。因此，未来动态风险分层框架有必要更彻底地从静态阈值转向对甲状腺球蛋白和抗体“变化轨迹”的动态评估。
总之，这项研究为临床医生理解并应用新版ATA指南的动态风险分层标准提供了重要的实证参考。它既肯定了新标准在减少低危患者不必要焦虑和过度干预方面的潜在价值，也谨慎地指出了其可能存在的局限性，并提出了以1 ng/mL作为潜在替代阈值的讨论。这些发现呼吁未来开展更大规模、更长随访时间的前瞻性研究，以验证不同甲状腺球蛋白阈值对长期复发风险的预测效能，并推动动态风险分层系统进一步整合生物标志物的动力学特征，从而实现更精准、更个体化的分化型甲状腺癌长期管理。
