《Endocrine Pathology》：Histopathological and Molecular Characteristics of Pediatric Adrenocortical Tumors: where Do we Stand?
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本文全面综述了当前对儿童肾上腺皮质肿瘤，特别是肾上腺皮质癌（ACC）的研究进展。不同于成人ACC，儿童ACC具有独特的临床、组织病理学与分子特征，其病因与TP53等胚系突变（如巴西R337H创始人突变）及11p15杂合性缺失密切相关。文章详细阐述了适用于儿童肿瘤的AFIP/Wieneke、Picard两步评分等分级系统，并探讨了ATRX、CTNNB1、Wnt/β-连环蛋白通路等关键分子改变，以及Ki67标记指数、DNA甲基化谱、MHC II表达等预后标志物。尽管手术是主要治疗手段，但总体生存率（3年约55%）仍不理想，需进一步研究以优化诊疗策略。
引言：一种罕见但独特的儿童肿瘤
儿童肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma, ACC）是一种极为罕见的异质性肿瘤，其年发病率约为每百万人0.21例。它在临床特征、组织病理学、基因组图谱和预后方面均与成人ACC存在显著差异。儿童ACC的年龄分布呈双峰模式，在幼儿和青少年中发病率最高。肿瘤通常表现为功能性，因激素过度分泌导致男性化或库欣综合征等内分泌综合征。手术切除是主要治疗方式，而米托坦或化疗等辅助治疗在儿童中可能引起严重副作用，需密切监测。尽管研究不断深入，儿童ACC的总体生存率（3年OS约55%）依然不佳，且随诊断年龄增大和疾病进展而恶化。为了提升生存率，有必要进行深入研究以优化治疗策略。
组织病理学：寻找适合儿童的标准
成人肾上腺皮质肿瘤（ACT）的诊断依赖韦斯评分、赫尔辛基评分、网状纤维算法和Lin-Weiss-Bisceglia系统等多种评分体系。然而，这些系统大多不适用于儿童ACT，因为儿童肿瘤具有独特的组织病理学特征。例如，韦斯评分倾向于高估儿童肿瘤的恶性潜能，导致ACC的过度诊断。
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儿童肾上腺皮质肿瘤的评分
针对儿童ACT，目前最常用的是AFIP/Wieneke分类系统。该系统纳入了肿瘤重量（>400g）、大小（>10.5cm）等宏观特征，以及静脉侵犯、被膜侵犯、肿瘤坏死、有丝分裂活性增加（>15个/4mm2）和不典型有丝分裂等微观特征。根据评分，肿瘤被分为良性（≤2分）、恶性不确定（3分）和临床预后不良（≥4分）。尽管AFIP/Wieneke是应用最广泛的系统，但研究显示其在识别中间组（评分为3）患者的最终预后方面存在局限性，该组患者可能具有良性或不良结局。
近年来，Picard等人提出了一个旨在整合AFIP/Wieneke分类和儿童肿瘤学组（COG）分期系统的两步模型。第一步是根据COG分期系统确定疾病分期。对于II期和III期患者，进入第二步，根据五个组织学因素（被膜侵犯、静脉侵犯、肿瘤坏死、有丝分裂>15个/4mm2、Ki67>15%）计算组织病理学评分。评分≤2分为组织学良好，>2分为组织学不良，这有助于决定是否需要进行全身性辅助治疗。
此外，改良的网状纤维算法在儿童中也被证明具有预测价值。该算法关注网状纤维框架的破坏，并结合高有丝分裂率、坏死和静脉侵犯来评估预后，其预测价值与AFIP/Wieneke评分相当，但应用更为简便。
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病理TNM分期
与成人使用国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会的TNM分期系统不同，儿童ACT通常采用COG改良的Sandrini分期系统。该分期考虑了肿瘤体积、手术切除完整性、激素水平和转移情况。约一半的患者诊断时为I期，其预估5年生存率约为80%，而IV期患者的生存率则急剧下降。
分子背景：遗传与体细胞改变的交织
儿童ACC在分子水平上与成人显著不同，胚系突变，尤其是TP53突变，扮演了核心角色。
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胚系改变与癌症易感综合征
TP53胚系变异在儿童ACC中极为常见，约60%的患者携带此类变异，且发病年龄越小，携带率越高。在巴西南部，TP53 R337H创始人突变导致该地区儿童ACC发病率显著升高。这种突变与经典的利弗劳梅尼综合征（LFS）相关的TP53突变相比，外显率较低且癌谱有所不同。
儿童ACC还与多种癌症易感综合征相关，包括LFS、林奇综合征（与DNA错配修复基因变异相关）和贝-威综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS）。BWS与11p15染色体区域的遗传或表观遗传改变有关，该区域包含IGF2、CDKN1C等与生长调节相关的基因。
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体细胞变异
杂合性缺失：11p15染色体区域的母源染色体杂合性缺失是儿童ACT的一个早期分子标志，在约91%的肿瘤中出现，导致父源表达的IGF2基因过度表达。
ATRX：约三分之一的儿童ACT存在ATRX体细胞变异。所有携带ATRX变异的肿瘤都同时存在TP53胚系变异。ATRX变异与端粒延长和较差的无事件生存期相关。
Wnt信号/β-连环蛋白通路：CTNNB1（编码β-连环蛋白）的体细胞变异在部分儿童ACC中被发现，并与不良预后相关。Wnt/β-连环蛋白通路的激活在肿瘤发生中可能起作用，但其在儿童中的模式与成人存在差异。
TP53：在不携带TP53胚系变异的患者中，也发现了TP53的体细胞变异。p53免疫组化染色在鉴别良恶性肿瘤方面的价值有限，建议进行TP53基因检测。
预后因素：多维度评估
儿童ACC的预后受多种因素影响。
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患者特征：诊断年龄是一个独立的预后因素。4岁以下儿童通常比年长儿童预后更好，这可能与肿瘤起源于胎儿肾上腺皮质有关。
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肿瘤特征：肿瘤大小（例如>10cm）与不良预后相关，但并非独立因素。肿瘤坏死是多种评分系统中的关键特征，与疾病复发和死亡率相关。
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生物标志物：
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Ki67：Ki67标记指数是重要的预后指标。在儿童ACC中，Ki67>15%与较差的预后相关，并被纳入Picard评分系统。自动化数字图像分析有助于减少人为误差。
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胰岛素样生长因子：IGF-1R在儿童ACC中表达显著升高，具有诊断潜力，但其预后意义尚需进一步确认。IGF-2在几乎所有儿童ACT中均过表达，因此无鉴别诊断价值。
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层粘连蛋白B1：层粘连蛋白B1的高表达与儿童和成人ACC的不良预后相关。
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微RNA：特定的miRNA表达谱能够区分正常肾上腺与ACT，并能识别高风险患者群体。
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主要组织相容性复合体II类：MHC II分子（如HLA-DRA、HLA-DPA1）的低表达与儿童ACC较差的生存率显著相关。
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DNA甲基化模式：DNA甲基化谱分析可将儿童ACT分为具有不同临床结局的亚组。高甲基化组通常与年龄较大、库欣综合征表现、疾病分期高和预后较差相关。
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维生素D3受体：VDR基因高甲基化导致的VDR低表达，与年长、库欣综合征表现、高分期疾病及较差的生存率相关。
结论
儿童肾上腺皮质癌是一个在组织病理学和分子水平上均与成人不同的独立疾病实体。TP53胚系变异、11p15 LOH等分子事件是发病的核心。AFIP/Wieneke分类和Picard两步模型等组织病理学评分系统是当前诊断和风险分层的重要工具，但仍需完善。Ki67、DNA甲基化谱、MHC II表达等多种生物标志物为预后评估提供了新的视角。尽管手术是基石，但总体预后仍不乐观，亟需基于对其生物学特性的深入理解，开发更有效的治疗策略。未来的研究应致力于整合多组学数据，优化风险分层体系，并探索针对关键通路（如Wnt/β-连环蛋白、IGF-1R）的靶向治疗方法。
