通过计算机预测和实验验证，发现了一种新型的GSK-3β抑制剂，该抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病，并在链脲佐菌素诱导的阿尔茨海默病小鼠模型中得到了验证

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Identification of a novel GSK-3β inhibitor for Alzheimer’s disease using In-Silico prediction and experiment cycling, validated in a streptozotocin-induced Alzheimer’s disease mouse model

阿尔茨海默病（AD）中GSK-3β抑制剂的筛选：通过计算机模型从NCI数据库333个化合物中筛选出NSC 275和NSC 3198，验证其强结合亲和力及与标准药CHIR99021相当的IC50值。动物实验显示这两个化合物在5-10mg/kg剂量下通过Morris水迷宫改善认知功能，与已上市药物多奈哌齐效果相当，且未发现急性毒性。神经病理学分析表明其能逆转海马CA1区氧化应激和免疫反应相关认知损伤。

　　

摘要

二十多年来，GSK-3β一直是阿尔茨海默病（AD）研究中的关键靶点。为了发现新型GSK-3β抑制剂，研究人员使用基于配体的药效团模型对美国国家癌症研究所（NCI）数据库中的333种化合物进行了筛选，该模型包含四个关键特征：两个氢键受体、一个疏水基团和一个芳香环。通过逐步缩小筛选范围并优化筛选条件，最终确定了两种候选化合物（NSC 275和NSC 3198）。分子对接和模拟研究证实了它们与GSK-3β的强结合亲和力。ELISA分析显示，这两种化合物的半最大抑制浓度（IC₅₀）与标准GSK-3β抑制剂CHIR99021相当。随后的体内研究评估了这些化合物在实验小鼠模型中的疗效。急性毒性试验未观察到任何不良效应水平（NOAEL）。行为测试（使用Morris水迷宫）表明，5 mg/kg和10 mg/kg剂量的测试化合物表现出与已批准的治疗AD的药物多奈哌齐（1 mg/kg）相当的认知改善效果。进一步分析海马区（CA1）的氧化应激、组织病理学和免疫反应发现，NSC 275和NSC 3198能够像多奈哌齐一样逆转认知缺陷。这些结果表明，结合计算机模拟（in-silico）、体外实验（in-vitro）和体内实验（in-vivo）的方法能够证明NSC 275和NSC 3198作为有前景的GSK-3β抑制剂在治疗AD方面的潜力。

图形摘要

二十多年来，GSK-3β一直是阿尔茨海默病（AD）研究中的关键靶点。为了发现新型GSK-3β抑制剂，研究人员使用基于配体的药效团模型对美国国家癌症研究所（NCI）数据库中的333种化合物进行了筛选，该模型包含四个关键特征：两个氢键受体、一个疏水基团和一个芳香环。通过逐步缩小筛选范围并优化筛选条件，最终确定了两种候选化合物（NSC 275和NSC 3198）。分子对接和模拟研究证实了它们与GSK-3β的强结合亲和力。ELISA分析显示，这两种化合物的半最大抑制浓度（IC₅₀）与标准GSK-3β抑制剂CHIR99021相当。随后的体内研究评估了这些化合物在实验小鼠模型中的疗效。急性毒性试验未观察到任何不良效应水平（NOAEL）。行为测试（使用Morris水迷宫）表明，5 mg/kg和10 mg/kg剂量的测试化合物表现出与已批准的治疗AD的药物多奈哌齐（1 mg/kg）相当的认知改善效果。进一步分析海马区（CA1）的氧化应激、组织病理学和免疫反应发现，NSC 275和NSC 3198能够像多奈哌齐一样逆转认知缺陷。这些结果表明，结合计算机模拟（in-silico）、体外实验（in-vitro）和体内实验（in-vivo）的方法能够证明NSC 275和NSC 3198作为有前景的GSK-3β抑制剂在治疗AD方面的潜力。

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