《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Decoding the mechanistic basis of liver–muscle communication in health and disease
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这篇综述系统阐释了肝脏与骨骼肌之间复杂的双向通讯（肝脏-肌肉轴），揭示了二者在代谢调控、炎症反应和器官间信号传导方面的深刻联系。文章深入探讨了从炎症级联反应（如TNF-α、IL-6）、代谢紊乱（如胰岛素抵抗、AMPK通路失调），到肠道-肝脏-肌肉对话（涉及菌群代谢物、zonulin）、肝因子-肌因子信号网络（如FGF21、irisin）及肝脏-心脏串扰等多种相互关联的通路。通过解析这些机制，综述将肝脏和肌肉功能障碍（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肌肉减少症、肝纤维化）从孤立的器官病理学转变为相互关联的系统性疾病，为开发可同时优化肝脏、骨骼肌和心脏健康的精准医疗方法、生物标志物和创新疗法开辟了新视野。
肝脏与肌肉：一个相互依存的对话系统
在人体这个精密的网络中，器官并非孤立运作。肝脏与骨骼肌之间就存在着一种深刻而动态的双向对话，构成了至关重要的“肝脏-肌肉轴”。这个轴线的功能协调对维持全身能量稳态至关重要，而它的紊乱则是许多代谢性疾病的核心驱动力。理解这种器官间通讯的复杂机制，是开发新型、有效治疗策略的关键。
肝脏-肌肉轴剖析：器官间通讯的机制基础
肝脏，作为人体最大的腺体，是代谢、解毒和蛋白合成的核心。骨骼肌，则是身体运动、姿态维持和葡萄糖处理的主要场所。两者通过血液循环和信号分子进行持续交流。例如，肌肉收缩时会释放称为“肌因子”的信号蛋白，如白细胞介素-6（IL-6）和成纤维细胞生长因子21（FGF21），它们可以调节肝脏功能，抑制肝脏炎症，对抗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。反之，肝脏也会分泌“肝因子”，如FGF21和fetuin-A，来影响肌肉的胰岛素敏感性和脂肪氧化。
当这种沟通出现障碍，例如在胰岛素抵抗状态下，会引发一系列连锁反应：肌肉处理葡萄糖的能力下降，导致更多的脂肪在肝脏堆积（脂肪变性），而脂肪肝又会加剧全身性炎症和胰岛素抵抗，进一步损害肌肉的蛋白质代谢，促进其分解。这种恶性循环是MASLD和与之密切相关的肌肉减少症（一种以进行性肌肉量和功能丧失为特征的综合征）共同发生的重要病理基础。
生化基础：肝纤维化与肌肉萎缩的分子机制
肝脏和肌肉的病理状态，如肝纤维化和肌肉萎缩，共享着一些核心的生化通路。
肝纤维化的核心是细胞外基质（尤其是胶原蛋白）的过度沉积，这主要由活化的肝星状细胞驱动。慢性炎症因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6）和转化生长因子-β（TGF-β）是肝星状细胞活化和纤维化的关键推手。肌肉萎缩则主要源于蛋白质合成与降解的失衡。其中，泛素-蛋白酶体途径和自噬（一种细胞自我清理过程）扮演了重要角色。在萎缩的肌肉中，叉头框蛋白O（FOXO）等转录因子被上调，导致肌肉萎缩相关基因（如Atrogin-1, MuRF1）表达增加，加速蛋白质分解。炎症因子如TNF-α和肌生成抑制素（myostatin）也会促进肌肉蛋白的降解。
交汇点：炎症与氧化应激
慢性低度炎症和氧化应激是连接肝纤维化与肌肉萎缩的共同主线。在肝病状态下，肝脏释放大量的TNF-α、IL-6等促炎细胞因子进入循环。这些因子不仅加剧肝脏自身的炎症和纤维化，还会随血液到达骨骼肌。TNF-α能够抑制肌肉中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信号传导，从而减少蛋白质合成，同时激活MuRF1等泛素连接酶，增加蛋白质降解。
同时，活性氧（ROS）的过度产生会破坏肝细胞和肌细胞的线粒体功能，进一步放大炎症反应和组织损伤，形成一个自我延续的破坏性循环。
信号高速公路：肝因子、肌因子与肠道菌群
器官间的直接“通话”主要通过肝因子和肌因子完成。除了已知的FGF21、irisin等，新兴研究发现，肌肉分泌的卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）是肌肉-肝脏对话中的一个关键肌因子。在实验性MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）中，肝脏FSTL1水平与炎症和纤维化的严重程度正相关。骨骼肌中特异性干扰素调节因子4（IRF4）调控FSTL1的产生，敲除肌肉IRF4可降低循环FSTL1，从而减轻肝脏脂肪变性和炎症。
肠道作为“第二大脑”，也深度参与了这个轴线的调控。肠道菌群失调会导致肠道屏障功能受损，内毒素（如脂多糖）进入血液，触发全身性炎症。这些炎症因子会同时攻击肝脏和肌肉。血清zonulin（一种肠道通透性标志物）水平与肝硬化患者的肌肉减少症严重程度相关，水平超过3.2 ng/mL可预测肌肉流失风险增加。因此，通过益生菌、益生元或粪菌移植等手段调节肠道菌群，已成为改善肝脏-肌肉健康的新兴策略。
超越骨骼肌：肝脏-心脏的对话
肝脏的对话对象不限于骨骼肌，心脏也是重要伙伴，形成了“肝脏-心脏轴”。心肌损伤后，心脏释放的IL-6能激活肝脏中的信号转导和转录激活因子3（STAT3），进而诱导肝脏分泌FGF21。FGF21随后对心肌细胞产生保护作用。然而，在非缺血性压力超负荷状态下，肝脏分泌的FGF21反而可能驱动心肌肥厚，表明同一信号分子在不同情境下作用可能相反。临床上看，MASLD是心血管疾病的独立危险因素，晚期肝病中的肝硬化性心肌病也凸显了肝心相互影响的重要性。
协同治疗：饮食、运动与药物干预
针对肝脏-肌肉轴的综合干预需要多管齐下。
饮食干预是基石。均衡营养，保证优质蛋白质摄入（如乳清蛋白，富含亮氨酸）对维持肌肉量至关重要，建议量为每日每公斤体重1.2-1.5克。同时，需限制饱和脂肪和反式脂肪，增加Omega-3脂肪酸（来自鱼类、亚麻籽）的摄入以抗炎。生酮饮食和间歇性 fasting 在改善MASLD和代谢指标方面显示出潜力，但在晚期肝病患者中需谨慎应用。
运动干预不可或缺。每周至少150分钟的中等强度有氧运动（如快走、游泳），加上每周两次的抗阻训练，能有效增强胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪、刺激有益肌因子（如irisin）释放，从而同时惠及肌肉和肝脏。患者应从低强度开始，逐渐增加。
药物干预针对特定通路。例如，靶向TNF-α的药物（如依那西普）在临床前研究中显示出缓解肝纤维化相关肌肉萎缩的潜力。降低血氨的疗法可能改善肝硬化患者的肌肉蛋白稳态。此外，抗氧化剂（如维生素E）、直接抗肝纤维化药物以及激素疗法（如针对低睾酮的替代治疗）也在探索中，但其在肝病患者中的长期安全性和有效性需进一步评估。
酒精性肝病中的特殊考量
在酒精性肝病中，肝脏-肌肉轴的紊乱尤为显著。高氨血症是核心环节，血氨升高会直接促进肌肉蛋白质分解并抑制合成。酒精代谢产生的氧化应激也会同时损伤肝细胞和肌细胞的线粒体功能。因此，针对酒精性肝病的治疗，也需要将肌肉健康纳入综合管理策略。
结论
综上所述，肝脏-肌肉轴是一个复杂的、多层次的信号网络，将肝脏、骨骼肌、心脏乃至肠道紧密联系在一起。MASLD、肌肉减少症、肝纤维化等并非孤立疾病，而是这一系统性网络失调的不同表现。未来医学的发展方向，将是从“孤立器官治疗”转向“系统性网络调控”，通过整合饮食、运动、药物及微生物组调节等策略，同时干预多个靶点，从而实现对肝脏、肌肉乃至心脏健康的协同优化，为代谢性疾病的防治开启精准医学的新篇章。
