《Neuroscience Bulletin》：Kainate Receptors in Sensory Neurons: Molecular Identity and Functional Relevance to Pain
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这篇综述系统性重审了海仁酸受体(KAR)在感觉生理学，特别是疼痛机制中的作用。文章整合了最新的单细胞转录组学数据和KAR多样性、信号传导及功能的实验证据，强调了这些受体如何在正常和病理条件下塑造感觉处理过程。通过分析KAR在背根神经节(DRG)神经元中的分子特性、非经典信号通路（如G蛋白偶联代谢型功能）及其在不同功能亚型神经元（如Th、Mrgprd+等）中的特异性表达，文章揭示了KAR在痛觉信号调制和慢性疼痛中的潜在新靶点价值。
表达谱：KAR在背根神经节细胞中的转录组谱分析
背根神经节(DRG)神经元的异质性极高，传统的基于形态、生理的分类已无法完全捕捉。近年来，单细胞和单细胞核RNA测序(sc/snRNA-seq)技术提供了高分辨率的转录组分类，揭示了DRG神经元中18个神经元亚型和11个非神经元细胞类型。其中，KAR亚基在这些群体中呈现异质性表达。例如，Grik1在Mrgprd和Th神经元亚型中表达最为显著，而Grik2则在Trpm8和Pvalb神经元中富集。值得注意的是，Grik2在卫星胶质细胞和非髓鞘形成施万细胞中也高度表达，暗示KAR可能参与外周胶质细胞的生理及疼痛病理过程。分析还显示了两大主要表达簇：一个由GluK1和GluK4组成，主要表达于Mrgpra3+Mrgprb4、Mrgpra3+Trpv1、Mrgprd和Th细胞；另一个由GluK2和GluK5组成，主要存在于Mrgprd、Pvalb和Trpm8细胞中。
分子、信号与功能特征
结构多样性
KAR由五个亚基(GluK1–GluK5)组成，并可通过RNA编辑和选择性剪接实现巨大的功能多样性。例如，GluK1和GluK2亚基在M2结构域的Q/R位点进行RNA编辑，将谷氨酰胺(Q)替换为精氨酸(R)，这会降低钙离子通透性，改变电流-电压关系，并显著降低单通道电导。此外，GluK1、GluK2和GluK3存在多种C末端剪接变体，影响其细胞内运输、受体定位和蛋白-蛋白相互作用，而GluK4和GluK5则没有剪接变体报道。
脱敏特性
KAR的一个标志性特征是在持续激动剂暴露下快速而显著的脱敏，其动力学由亚基组成和激动剂类型决定。恢复脱敏的速度则慢得多，并受激动剂性质和亚基组成的影响。Neto1和Neto2等辅助亚基可调节KAR的特性，包括门控、运输和突触定位，从而减缓其脱敏。
药理谱
长期以来，KAR的研究受限于高选择性药理学工具的缺乏。AMPA受体选择性拮抗剂GYKI 53655的发现，使得在阻断AMPA受体的同时保留KAR信号成为可能，这对解析KAR的生理和病理贡献至关重要。随后，ATPA等GluK1选择性激动剂，以及LY382884、UBP310等GluK1选择性拮抗剂的开发，使得针对特定亚基的研究更加精确。
非经典信号
传统上KAR被归类为介导快速突触传递的离子型谷氨酸受体，但研究表明它们也具有代代谢型信号功能。在DRG神经元中，KAR的激活可以启动不依赖于离子导通的G蛋白依赖性信号级联反应。例如，海仁酸(KA)通过百日咳毒素敏感的G蛋白和蛋白激酶C依赖的机制，抑制N型电压门控钙通道电流。这种抑制与KAR的离子通道活动无关，且GluK1是DRG神经元中代谢型信号传导的关键且非冗余的角色。进一步的蛋白质组学分析发现，GluK1（特别是GluK1b亚型）与Go蛋白的α亚基直接相互作用，为KAR的代谢型功能提供了机制基础。此外，KAR的激活还能双向调节DRG神经元的发育：弱激活延迟成熟并促进神经突生长，而中到强激活则促进神经元成熟并限制神经突生长。
表达KAR的DRG神经元群体的功能特征
表达Grik1最丰富的DRG群体包括Th、Mrgprd、Mrgpra3+Mrgprb4和Mrgpra3+TrpV1神经元。
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Th神经元：绝大多数表达Grik1，具有极低的机械阈值(<10 mN)，对轻柔的机械力（如气流、棉签轻触）有反应，属于典型的低阈值机械感受器(LTMR)。它们还对无害冷刺激有选择性反应，但不响应伤害性热或高强度机械刺激，可能参与情感性触觉和疼痛调节。
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Mrgprd+ 和 Mrgprb4+ 神经元：也高表达Grik1，具有更宽的机械敏感动态范围（阈值5-20 mN，可延伸至更高强度），属于高阈值机械感受器(HTMR)或伤害性感受器。它们是多模态的，也对伤害性热(>45 °C)有反应，并参与编码热痛。Mrgprb4+神经元还对轻柔触摸有反应。
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Mrgpra3+ 神经元：同样高表达Grik1，具有更高的机械阈值(20-40 mN)，并对温热(~40 °C)有显著反应，属于HTMR或伤害性感受器。此亚型也表达TRPV1和一系列瘙痒相关受体，支持其在温度感觉和痒觉中的双重作用。
综上所述，Grik1在功能截然不同的两类DRG神经元群体中表达：一类与无害感觉形态（如轻柔触觉）相关，另一类则与伤害性机械、热和痒觉刺激的检测密切相关。这使得GluK1成为同时调制伤害性信号传导和正常体感机制的关键潜在调节因子。
