在健康的中国和美国受试者中，对胰高血糖素受体拮抗剂Volagidemab进行单次皮下给药后的人群药代动力学/药效学建模

《Pharmaceutical Research》：Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Volagidemab, a Glucagon Receptor Antagonist, in Healthy Chinese and US Subjects Following Single Subcutaneous Administration

Volagidemab的群体药代动力学/药效学模型显示其呈非线性分布和线性消除特征，通过单室转运吸收模型描述。Emax模型拟合PD效应（log-GCG变化），BMI显著影响中央室分布容积。中美人群参数无临床差异，E-R关系线性且基线FPG影响斜率，剂量35-42mg疗效平台。

　　

摘要

目的

Volagidemab是一种全人源IgG2单克隆抗体，作为一种竞争性胰高血糖素受体（GCGR）抑制剂，能够阻断内源性胰高血糖素（GCG）的活性。本研究建立了Volagidemab的人群药代动力学/药效学（PopPK/PD）模型，并确定了其暴露-反应（E-R）关系。

方法

分析了接受单次皮下注射（SC）Volagidemab的健康中国和美国受试者的数据。通过PopPK/PD模型来描述药物的分布和作用机制。E-R分析评估了血浆中GCG浓度与空腹血浆葡萄糖（FPG）之间的关系。

结果

Volagidemab表现出剂量依赖性的药代动力学特征，其分布符合非线性模型，消除过程遵循线性模型，并包含一个单一的吸收过程。药效学反应（定义为GCG的对数变化倍数）可以通过E_max模型很好地描述。体重指数（BMI）被确定为表观 central volume of distribution（V_c）的显著协变量。经验贝叶斯（EBE）估计显示，中国和美国受试者在PopPK/PD参数上没有临床意义上的差异。E-R分析表明GCG变化倍数与FPG之间存在线性关系。基线FPG被确定为影响斜率的显著协变量，这表明基线FPG较高的个体降糖效果更显著。模拟结果显示，在35至42毫克剂量范围内，治疗效果趋于平稳，几乎没有额外的治疗效果。

结论

本分析证实，健康中国和美国受试者之间Volagidemab的药代动力学/药效学特征存在极小的种族差异。协变量的有限影响支持剂量跨种族应用的可行性，从而有助于在中国推进该药物的临床开发。