利用预测性体外溶出试验和基于模型的方法对阿奇霉素速释片上市后变更的生物制药评估

《Pharmaceutical Research》：Biopharmaceutic Assessment of Post-Approval Changes for Azithromycin Immediate Release Tablets Using Predictive In Vitro Dissolution and a Model-Informed Approach

模型 informed approach 评估阿奇霉素IR片处方变更风险，发现吸收受透皮屏障限制，需评估辅料对渗透性的影响

　　

摘要

背景

制剂在批准后的变更（PACs）需要对其安全性和有效性进行风险评估，以延长产品的生命周期。虽然BCS I类和III类药物有资格免于进行生物等效性试验，但对于分类存在争议的化合物（例如阿奇霉素），仍建议进行标准的生物等效性试验。替代技术，包括预测性体外溶出研究和建模，在制剂生物药学评估中展现出了潜力。在本文中，我们旨在采用基于模型的方法来评估阿奇霉素速释（IR）片剂中这些变更所带来的风险。

方法

将两个生物等效的批次（测试批次和参考批次）与新的测试制剂进行了比较。在胃液和预测性体外替代介质中研究了药物的溶出情况。后者是根据阿奇霉素IR制剂的特性，利用可逆非平衡模型和Mooney模型分别计算表面pH值和等效磷酸盐摩尔浓度来定制的。利用溶出数据和个体药代动力学数据创建了一个与生物等效性研究相匹配的虚拟群体。通过这些数据，使用串联阻力模型估算了溶出和渗透的贡献，并对虚拟生物等效性进行了测试。

结果

新制剂在胃液中的溶解速度明显更快，尽管在不同制剂中的替代介质中的溶出情况相当。然而，串联阻力模型显示，溶解速度远快于跨上皮细胞的吸收速度，表明吸收过程受到渗透性的限制。生物等效性模拟结果也支持了这一结论。

结论

本文证明了将预测性溶出分析整合到基于模型的PACs（MIPACs）方法中的潜力。然而，在评估辅料对阿奇霉素渗透性潜在影响之前，免除阿奇霉素的生物等效性试验可能是不合理的。