《Pharmaceutical Research》：The Advanced Integrated Respiratory (AIR) Model: Comparative Analysis of Salbutamol Sulphate Deposition from pMDI, DPI, and Nebuliser Versus the NGI
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本研究针对传统体外呼吸道模型缺乏解剖结构真实性的问题，开发并使用了集成解剖结构精准的先进集成呼吸道模型，评估了沙丁胺醇硫酸盐经三种临床常用吸入装置的沉积情况，并与下一代撞击器进行对比。研究发现，AIR模型对加压定量吸入剂的预测结果更接近体内闪烁扫描数据，凸显了整合生理相关平台在气溶胶表征中的价值。
对于数以亿计的哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者来说，吸入疗法是缓解症状的关键。药物能否精准抵达肺部病灶，直接关系到疗效和副作用。然而，评估药物在人体呼吸道沉积情况并非易事。长久以来，下一代撞击器因其能测量气溶胶空气动力学粒径分布，被视为体外评估的“金标准”。但这套系统有一个根本的局限性：它的结构非常简单，只是一个带有分级收集板的玻璃器皿，缺乏人体呼吸道真实的解剖结构。这就好比用一条笔直的管道去模拟九曲十八弯的河流，难以预测水流（药物颗粒）在复杂地形中的真实分布。因此，NGI得出的数据，虽然可以评估药物粒径，但在预测药物具体在口腔咽喉、气管支气管乃至肺泡等区域的沉积量时，可能与真实人体情况存在偏差。
为了解决这一问题，研究人员开始寻求更真实的模型。近年来，随着3D打印等技术的发展，构建具有解剖学细节的呼吸道模型成为可能。本研究正是使用了这样一种名为“先进集成呼吸道”模型的新系统，来探究经典支气管扩张药物沙丁胺醇硫酸盐通过三种临床常用吸入装置（加压定量吸入剂，DPI；干粉吸入剂，DPI；喷射雾化器，Nebuliser）后的沉积特性，并将其结果与传统的NGI进行对比。该研究成果发表于《Pharmaceutical Research》杂志。
主要技术方法
本研究主要采用了两种并行的技术方法。一是先进集成呼吸道模型：该系统是一个包含基于真实解剖结构制造的硅胶上、下气道模型的生理相关台式系统，并整合了Transwell小室以模拟肺部环境。研究使用经过验证的高效液相色谱法定量分析沉积在各部分的沙丁胺醇硫酸盐含量。二是下一代撞击器：作为对照的标准方法，研究设置了与AIR模型相同的三种气流速率（15、30、60 L/min），并使用预分离器收集大颗粒以模拟口咽部沉积。对两种模型收集到的药物均采用相同的HPLC方法进行定量分析，数据以平均值±标准差呈现，并使用GraphPad Prism软件进行单因素方差分析和Bonferroni多重比较检验。
研究结果
AIR模型与NGI的对比
AIR模型能够清晰区分口咽部和胸内（气管支气管）区域，而NGI仅依据空气动力学粒径和流速分离颗粒，无解剖学结构限制。通过对比沙丁胺醇硫酸盐DPI在两种系统中的沉积，研究发现两者均显示出药物主要在咽喉部沉积的主导模式。然而，AIR模型在胸内气道的总沉积量（约6%）低于NGI在可吸入粒径（1–5 μm，对应第2-5级）上的沉积量（12%）。
对于雾化器给药，两种系统均显示药物主要沉积在胸内区域（AIR模型的腔室和底部附件；NGI的第3-6级）。值得注意的是，AIR模型测得的药物口咽部沉积量约为NGI的两倍。对于pMDI给药，虽然两种平台均显示大部分药物滞留在咽喉区域，但AIR模型始终显示出比NGI更高的口咽部滞留率。在NGI中，代表可吸入颗粒的第3-5级收集了最大部分的药物（34%），这一比例高于AIR模型在胸内气道测得的沉积量（25%）。
设备依赖性沉积模式
比较两种模型中解剖学定义的区域，揭示了不同的沉积模式。对于DPI和雾化器输送的沙丁胺醇硫酸盐，在口咽部和胸内区域，AIR模型与NGI之间未观察到统计学上的显著差异。然而，AIR模型在口咽部的沉积量始终略高。
相比之下，pMDI给药在AIR模型的口咽区域产生的沙丁胺醇硫酸盐百分比显著高于NGI，相应地，胸内沉积显著减少。在跨输送平台的比较中，两种模型均显示，与DPI和pMDI相比，雾化给药在口咽部的沉积显著更低。此外，pMDI在口咽部的沉积显著低于DPI。
研究结论与讨论
本研究系统性地比较了沙丁胺醇硫酸盐在三种临床相关吸入平台上的沉积曲线。研究发现，对于DPI和雾化器气溶胶，AIR模型和NGI表现出一致的沉积模式；然而，对于pMDI气溶胶，解剖结构的复杂性产生了强烈影响，导致AIR模型预测的口咽部沉积显著更高，胸内输送减少。这一发现与已发表的体内闪烁扫描研究结果更为接近。例如，早期研究使用美国药典喉部模型在30 L/min流速下测得pMDI口咽部沉积约为45-60%，而更复杂的人体气道复制品（如弗吉尼亚联邦大学模型）测得的数据高达74-85%。本研究中AIR模型测得的口咽部沉积率为67%，介于两者之间，但显著高于NGI的结果（48%）。一项对健康志愿者的体内伽马闪烁扫描研究甚至报告了高达72%的口咽部沉积，这与AIR模型的预测更为一致，表明NGI等简化模型可能低估了pMDI在人体中的口咽部滞留。
重要意义
这些发现证明了具有解剖学真实性的模型能够为沉积行为提供关键见解，尤其对于推进剂驱动的吸入器。研究强调，解剖学真实模型的价值是设备依赖性的，而非普适的。AIR模型等平台并不旨在取代已建立的基于撞击器的方法，而是作为一种补充工具，特别适用于那些在简化几何结构中可能低估上气道沉积的设备评估。随着美国食品药品监督管理局现代化法案2.0等法规日益鼓励减少动物试验，使用稳健且与人体相关的体外系统进行临床前药物安全评估的需求不断增长。AIR模型通过提供一个可重复的、实验台式的替代方案，能够解析传统撞击器测试无法捕获的区域沉积差异，从而满足了这一需求。总之，将生理相关平台与常规撞击器整合在气溶胶表征中具有重要价值，有助于更准确地预测药物在人体内的行为，优化吸入制剂和装置的设计，最终提升临床疗效。
