《Psychopharmacology》：Perinatal exposure to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) alters goal-directed behavior and dopamine functioning in wistar rats
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本文旨在解决围产期大麻暴露对子代神经行为发育的长期影响问题。研究人员通过口服THC暴露模型，结合操作性条件反射（DRH/DRL任务）与固定电位电流分析法（FPA），探讨了围产期THC暴露对成年大鼠动机、冲动行为及中脑边缘多巴胺系统功能的影响。结果表明，围产期THC暴露会降低个体在高努力任务中的动机，并削弱伏隔核（NAc）对可卡因的多巴胺能反应，提示这种“动机缺乏状态”可能与奖赏贬值有关。该研究为理解孕期大麻使用可能导致子代出现动机与奖赏处理缺陷提供了直接的神经行为学证据。
随着大麻在医疗和娱乐用途上的使用日益增加，社会对其安全性的认知也在变化，许多孕妇甚至将其视为缓解妊娠相关症状的“天然”安全方式。然而，越来越多的临床证据表明，围产期（孕期及哺乳期）接触大麻与子代的外化行为问题（如冲动、多动）以及注意力缺陷多动障碍（ADHD）和物质使用障碍（SUD）的诊断风险增加相关。大麻的主要精神活性成分Δ?-四氢大麻素（THC）具有亲脂性，能够穿越胎盘屏障并通过母乳分泌，从而直接暴露于胎儿和新生儿。尽管临床前研究已积累了一些证据，但围产期THC暴露如何长期影响成年后的目标导向行为动机以及关键脑区（如伏隔核和内侧前额叶皮层）的多巴胺（DA）系统功能，仍是未完全阐明的重要科学问题。解答这一问题，对于全面评估孕期使用大麻的风险、制定科学的公共卫生政策至关重要。
为探究围产期THC暴露的长期影响，研究人员开展了一项动物实验。他们将雌性Wistar大鼠在配种前14天至产后第14天（PND 14）期间，每日口服暴露于5 mg/kg/天的THC或载体对照。待其子代成年后，研究人员利用操作性条件反射箱评估其行为。他们采用了高比率差别强化（DRH）任务来测量在高努力要求下的动机水平，以及低比率差别强化（DRL）任务来评估冲动行为。为了从神经化学层面揭示行为变化的机制，研究人员在完成行为测试的同窝仔鼠中，运用了体内固定电位电流分析法（FPA），实时检测了内侧前额叶皮层（mPFC）和伏隔核（NAc）在基线状态及给予全身性可卡因挑战后的多巴胺动态变化。
研究结果
神经毒理学与母性行为
围产期THC暴露对母鼠的泌乳期体重增加有负面影响，并提高了母鼠的脑体比。子代在出生后第14天和21天的体重增长也显著低于对照组。然而，THC暴露并未影响母鼠的幼崽检索行为，表明观察到的子代行为差异不太可能源于母性照顾的显著改变。
行为学测试：动机与冲动
- 1.
高比率差别强化（DRH）任务：
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杠杆按压次数：在需要快速、高频率按压杠杆才能获得奖赏的DRH任务中，无论性别，围产期暴露于THC的大鼠其杠杆按压总次数均显著少于对照组（p= .048）。
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获得的奖赏数：仅在雄性大鼠中观察到显著差异，暴露于THC的雄性获得的奖赏数量少于对照组雄性，而雌性组间无差异。这提示THC暴露导致的动机下降效应在雄性中可能更为明显。
- 2.
低比率差别强化（DRL）任务：
在要求等待特定间隔（如15秒）后才能按压杠杆以获得奖赏的DRL 15s任务中，THC暴露对冲动行为指标影响甚微。相反，研究发现：
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完成的实验次数：THC暴露组大鼠在测试后期完成的实验次数更少。
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获得的奖赏数：THC暴露的雄性大鼠总体上获得的奖赏更少。
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爆发式反应：值得注意的是，THC暴露组大鼠的“爆发式反应”（即短于2.5秒的冲动性按压）比率反而低于对照组。这与典型的冲动性增高表现相反，研究者认为这可能反映了动机下降，因为奖赏的激励价值不足以驱动大鼠在试验开始时进行快速反应。
多巴胺神经化学测量
- 1.
基线多巴胺功能：在mPFC和NAc脑区，围产期THC暴露并未改变刺激诱发的多巴胺释放或其突触半衰期（即多巴胺从突触间隙清除的速度）。
- 2.
可卡因挑战后的反应：在给予多巴胺转运体（DAT）抑制剂可卡因（10 mg/kg）后，情况发生了显著变化。
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多巴胺释放：THC暴露组大鼠NAc区多巴胺释放的增加幅度显著弱于对照组。
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多巴胺半衰期：THC暴露组多巴胺半衰期的变化也显著小于对照组。
结论与讨论
本研究系统地揭示了围产期THC暴露对成年子代的深远影响。行为学结果表明，这种暴露会导致一种“动机缺乏状态”，尤其在高努力需求的任务（DRH）中表现明显，且这种效应在雄性个体中可能更为突出。而并非简单地增加冲动行为。关键的神经化学发现是，虽然基线状态下的多巴胺功能未受影响，但THC暴露个体中脑边缘奖赏通路的核心节点——伏隔核（NAc）对精神兴奋剂可卡因的多巴胺能反应显著减弱。
这一发现具有重要意义。它提示围产期THC暴露可能导致了多巴胺系统的一种“迟钝”或适应不良状态，使得大脑对天然或药物奖赏的反应性降低。这可以部分解释为什么THC暴露的大鼠在高努力任务中动机下降——因为付出努力所能获得的神经奖赏信号（多巴胺释放）被削弱了，即出现了奖赏贬值。这种神经适应可能与长期暴露于外源性大麻素导致内源性大麻素系统（ECS）发育编程改变有关，而内源性大麻素系统对多巴胺神经传递具有重要的调节作用。
综上所述，这项发表在《Psychopharmacology》上的研究提供了令人信服的证据，表明围产期THC暴露会损害后代与努力相关的动机行为，并伴随中脑边缘多巴胺系统对奖赏刺激（如可卡因）反应的长期改变。这些发现加深了我们对孕期使用大麻潜在神经发育风险的理解，强调了其可能导致子代出现动机缺乏和奖赏处理障碍，并为相关行为的神经生物学机制提供了直接证据。
