《Journal of Perinatology》：Bacterial and fungal infections in infants born before 24 weeks’ gestation: a review
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本篇综述系统性梳理了当前对胎龄<24周的极早早产儿细菌和真菌感染的流行病学、微生物学、相关结局、风险分层、诊断、治疗与预防的核心证据。尽管新生儿监护技术进步提升了该群体的存活率，但侵袭性感染（包括EOS、LOS及侵袭性念珠菌病等）依然是其高发病率与死亡率的主要原因。文章在呈现当前最佳实践与数据的同时，特别指出了该领域存在的知识空白，强调需开展更广泛的国际研究与创新策略，以应对这类极度脆弱婴儿面临的独特挑战。
引言
在二十一世纪初，胎龄小于24周的婴儿在产房很少接受积极复苏，产房死亡率超过50%。然而，过去二十年来，新生儿重症监护的发展使得22-23周婴儿的住院和存活变得越来越常见，在某些新生儿重症监护病房和地区，22周婴儿的存活率已超过活产婴儿的50%。但这一患者群体也带来了新的挑战，包括与更成熟婴儿不同且更频繁的发病率，以及漫长的住院时间。
感染与极度早产密切相关，其本身既是早产的主要原因，也是极早早产儿存活者中发病和死亡的主要原因。对于出生后存活超过12小时的<24周婴儿，感染导致了10-12%的死亡。这篇叙述性综述重点介绍了关于<24周胎龄婴儿感染的当代数据，特别是侵袭性细菌感染（包括早发型和晚发型脓毒症）以及侵袭性真菌感染，并与胎龄稍大的早产儿进行了比较，旨在提供基于证据的感染风险评估、经验性治疗和针对性治疗建议，并突出需要未来研究的多重知识空白。
细菌感染
流行病学
专门针对<24周胎龄婴儿细菌感染流行病学的数据有限。最全面和最新的美国数据来自大型多中心报告，包括国家儿童健康与人类发展研究所新生儿研究网络(NICHD NRN)和佛蒙特牛津网络(VON)。尽管NRN和VON的报告并未只聚焦于<24周婴儿的感染，但它们为了解该群体感染的流行病学提供了见解，并允许与更大胎龄的婴儿进行比较。两家机构都对血液和脑脊液的侵袭性细菌感染进行了流行病学报告，并分层为早发型脓毒症和晚发型脓毒症。
早发型脓毒症(EOS)
EOS的发病率与出生胎龄呈负相关。2015年至2017年间，NRN报告显示22至28周胎龄婴儿的EOS发病率为每1000名婴儿18.5例，而所有胎龄婴儿的总体发病率为每1000名婴儿1.1例。2018年至2019年期间，VON中心数据显示，<24周出生并存活至NICU入院的婴儿EOS发病率高达每1000名婴儿45.4例，是胎龄较大婴儿的12倍。每20名<24周出生的VON婴儿中就有近1名被诊断为EOS。
虽然胎龄是EOS的最强预测因子，但早产常发生在其他EOS风险因素的背景下。这些因素包括胎膜早破、阴道分娩、羊膜腔感染、围产期窒息、围产期发热以及B族链球菌(GBS)定植。即使对于最早胎龄的婴儿，母体和分娩特征也已证明可以可靠地进行EOS风险分层。在择期剖宫产、无临产或引产尝试、分娩时胎膜破裂且不担心母体羊膜腔感染的情况下出生的<24周婴儿，EOS风险较低。
关于EOS微生物学，尚无大型研究专门检查<24周婴儿的EOS细菌分布。虽然GBS是足月婴儿EOS最常见的原因，但大肠杆菌是极早早产儿最常见的原因，占病例的近一半。GBS是第二大常见原因，约占病例的五分之一。22-29周出生婴儿的EOS病例中，约三分之一是由除大肠杆菌或GBS以外的细菌引起，包括金黄色葡萄球菌、肠球菌属、单核细胞增生李斯特菌和其他链球菌等革兰氏阳性菌，以及嗜血杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属和柠檬酸杆菌属等革兰氏阴性菌。
数据显示，与未感染婴儿相比，患有EOS的<24周胎龄VON婴儿出院时存活率没有差异，尽管该群体因其他原因死亡的高发率可能限制了单独检测EOS死亡风险的能力。VON数据表明，在校正分析中，与未感染婴儿相比，22-29周出生并存活下来的EOS婴儿发生多种并发症的风险增加，包括慢性肺病、脑损伤和视网膜病变。只有2%的<24周胎龄VON婴儿在EOS后存活下来且无严重并发症。
晚发型脓毒症(LOS)
与EOS类似，LOS的发病率也与出生胎龄呈负相关。NRN的数据表明，22-28周胎龄婴儿的LOS发病率在30%到60%之间变化，体重低于1000克的婴儿发病率最高。2010年NRN的一份报告发现，22或23周胎龄出生的婴儿有58-62%发生LOS，而28周胎龄出生的婴儿只有20%发生LOS。2005年至2012年间，NRN中心22-23周胎龄婴儿的LOS发病率显著下降。2018年至2020年期间，VON中心数据显示，在出生后存活超过3天的22-29周婴儿中，LOS发病率为每1000名婴儿88.5例。对于<24周胎龄的婴儿，LOS发病率为每1000名婴儿322.0例；大约每三名存活超过三天的婴儿中就有一人会发生LOS。VON婴儿中<24周胎龄婴儿的LOS或死亡合并发病率为每1000名婴儿549.7例，即每两名婴儿中就有一人，这突显了死亡和LOS是相互竞争的结果。对于LOS和LOS/死亡，<24周胎龄婴儿的发病率远高于胎龄较大的极早早产儿。
<24周胎龄婴儿的LOS风险部分源于维持这些极度早产儿生命所需的长时间侵入性干预可能带来的各种污染源。例如，长期中心静脉置管会增加早产儿革兰氏阳性菌血症的风险。在一项病例对照队列研究中，肠外营养每增加一天，LOS风险增加近30%。气管插管和机械通气也被确定为LOS的风险因素。此外，这些婴儿的皮肤通常发育不全，尤其是角质层，增加了损伤的易感性并加剧了感染风险。鉴于淋巴器官和白细胞在整个妊娠期发育和成熟，<24周胎龄婴儿的免疫系统不够健全，使他们面临更大的感染风险。
关于微生物学，凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)是极早早产儿LOS最常见的原因，其次是金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等。对于VON的<24周胎龄婴儿，十分之一发生CONS LOS，七分之一发生革兰氏阴性LOS。与更成熟的婴儿相比，<24周胎龄婴儿在LOS后存活出院的比率较低，尤其是那些感染革兰氏阴性菌的婴儿。有趣的是，当按病原体类型评估存活率时，无LOS的<24周胎龄婴儿存活率低于CONS或GBS LOS婴儿。这可能是因为无LOS的<24周胎龄婴儿中位住院时间非常短；换句话说，这些婴儿在发生LOS之前就已死亡。LOS幸存者在出院时对技术依赖的慢性并发症具有更高的校正风险。
诊断、治疗和预防
对于<24周胎龄婴儿，EOS和LOS的诊断方法与其他早产儿相比没有实质性差异。微生物培养是目前诊断早产儿EOS和LOS的金标准。然而，可能在进行适当的检测方面存在实际挑战。例如，为培养获得至少1 mL的最佳血液量可能在技术上很困难，并导致培养敏感性降低。由于这些婴儿血容量小，获取多份血培养（包括用于厌氧菌检测）可能不切实际。虽然腰椎穿刺在有指征时应尝试进行以评估脑膜炎，但由于严重的心肺不稳定、较小婴儿不良事件风险增加（如脑室内出血）以及提供者的犹豫，该操作可能会被推迟。该程序也因婴儿体型小而具有技术挑战性。
美国儿科学会(AAP)不支持使用全血细胞计数、C反应蛋白或降钙素原等生物标志物来诊断EOS。对于LOS，此类生物标志物可能有助于筛查感染，特别是连续获取时，但它们不能确认诊断。基于聚合酶链反应(PCR)的方法、16S rRNA测序和微小RNA分析等新兴分子诊断技术目前正在研究中，显示出其应用前景，特别是在疑似“培养阴性脓毒症”的病例中。
如前所述，基于已知的EOS发病机制和早产儿固有的临床不稳定性，母体和分娩特征可用于将<24周胎龄婴儿分为EOS高风险或低风险。关于这些患者的LOS风险评估数据非常有限。需要考虑的因素包括基线风险、母体感染史、母体抗生素暴露、临床疾病程度、中心静脉置管或其他侵入性装置的存在，以及对多重耐药病原体定植的筛查结果。
疑似EOS或LOS的经验性治疗应针对最常见的病原体。AAP推荐联合氨苄西林和庆大霉素方案用于疑似EOS。鉴于抗菌药物耐药性问题，特别是在革兰氏阴性菌中，在特定情况下可能需要更广谱的革兰氏阴性菌覆盖，包括长时间胎膜早破伴有大量母体产前抗生素暴露，或已知母体定植/感染多重耐药菌。对于LOS，没有常规经验性方案的共识。方案应基于各中心的新生儿抗菌谱和患者具体因素。可能包括用于革兰氏阳性菌覆盖的β-内酰胺类抗葡萄球菌药物或万古霉素，以及用于革兰氏阴性菌覆盖的氨基糖苷类或第三/四代头孢菌素。对于EOS和LOS，在大多数情况下，当适当获取的培养在24-48小时内保持阴性时，应强烈考虑停用抗生素。
<24周胎龄婴儿的EOS预防措施有限。虽然GBS定植筛查和有针对性的产时抗生素预防可显著降低GBS EOS的总体发病率，但<24周的婴儿无法从该策略中受益，因为孕妇通常在妊娠35-37周时进行GBS筛查。母体GBS疫苗对预防GBS EOS和LOS都有前景，但如果建议在妊娠后期接种以优化胎盘抗体转移，则对<24周的婴儿无效。手卫生和中心静脉置管护理包可减少革兰氏阳性菌的管外污染，并降低LOS风险，但对EOS和非中心静脉置管相关LOS可能影响较小。
真菌感染
流行病学
近期VON中心数据显示，<24周胎龄出生并存活>3天的婴儿真菌感染发病率高达3.9%（每25名婴儿中有1名）。念珠菌属是极早早产儿真菌感染的主要原因。NICHD NRN中心的数据表明，20%的<24周胎龄婴儿的血液、脑脊液、尿液和/或其他体液培养出念珠菌阳性。由于氟康唑预防、经验性抗真菌治疗、广谱抗生素使用的减少以及中心静脉置管护理的改善等因素，侵袭性念珠菌感染的总体发病率在过去二十年有所下降。在此期间，<26周胎龄出生的婴儿占侵袭性念珠菌感染病例的近一半。
在高资源地区，白色念珠菌和近平滑念珠菌是主要菌种。白色念珠菌通常在阴道分娩时垂直传播，并在出生后第一周内引起早期感染。婴儿定植的风险随着胎膜破裂时间的延长而增加。相反，定植非白色念珠菌菌株（如克柔念珠菌或近平滑念珠菌）后的真菌感染通常是水平传播的，通常发生在出生后4至6周以上。在资源匮乏地区，由非白色念珠菌和通常耐氟康唑的念珠菌菌株引起的侵袭性念珠菌感染率明显更高。此外，新兴耐药菌株，如耳念珠菌和白念珠菌，是低收入和中等收入国家日益关注的问题，并已在NICU中引起高死亡率暴发。值得注意的是，非白色念珠菌感染的增加可能与预防性氟康唑的使用无关。
侵袭性念珠菌感染的风险因素已有明确界定。<24周胎龄婴儿天生就具有不可改变和可改变的风险因素。例如，由于缺乏角质层，出生后皮肤不是一个有效的屏障。皮肤既潮湿又容易受伤，这有利于病原体侵入。此外，由于中性粒细胞功能降低、倾向于耐受的T细胞免疫以及母体抗体转移不足导致的相对免疫缺陷，使这些微小婴儿更容易受到侵袭性真菌感染。值得注意的是，先天和适应性免疫反应对于防止念珠菌入侵至关重要。几个潜在的可改变因素，可能持续数周或数月，包括中心静脉置管、广谱抗生素、机械通气、肠外营养、高血糖、长期培养箱加湿和产后全身性类固醇。
与高资源地区侵袭性念珠菌感染的下降相反，<24周胎龄婴儿的原发性皮肤曲霉感染可能是一个新出现的威胁。与更成熟的新生儿和中性粒细胞减少/免疫功能低下患者相比，极早早产儿的曲霉病通常局限于皮肤，可能影响肠道，很少引起播散性、肺部或中枢神经系统感染。烟曲霉，其次是黄曲霉，是最常培养到的菌种。
<24周的婴儿由于频繁的皮肤创伤和破损，以及先天免疫系统的不成熟，特别容易发生霉菌感染。此外，皮质类固醇治疗会降低巨噬细胞和中性粒细胞的功能，而两者都是杀死曲霉菌所必需的。原发性皮肤曲霉病病例与使用胶带导致的皮肤破损有关。与培养箱护理相关的潮湿和温暖促进了浸渍皮肤的侵入。曲霉菌孢子几乎存在于所有环境中，例如，在通风管道、无菌手套、培养箱和胶带中检测到。然而，大多数疫情的环境调查未能确定曲霉菌来源。
毛霉病是一种罕见但通常致命的真菌感染，最常由毛霉属和根霉属引起。极早早产儿，特别是<24周胎龄的婴儿，由于其不成熟的免疫系统、发育不全的皮肤屏障和脆弱的肠粘膜，而格外脆弱。与曲霉菌类似，这些机会性真菌在自然界中无处不在。在<24周胎龄的婴儿中，毛霉病可表现为多种形式，包括皮肤、胃肠道和播散性，尽管积极的抗真菌治疗和手术治疗，每种形式都伴随着高发病率和死亡率。
诊断、治疗和预防
念珠菌通过血液传播，在极早早产儿中通常引起可累及多个器官的播散性侵袭性感染。因此，当任何无菌部位培养出念珠菌阳性时，应进行全面的评估，包括腰椎穿刺、头颅和腹部超声、超声心动图和散瞳视网膜检查。值得注意的是，无念珠菌血症的念珠菌尿也与高发病率和死亡率相关。如果检测到念珠菌尿，应进行血培养和上述诊断程序，并开始抗真菌治疗。
虽然血培养是鉴定念珠菌血症最直接的方法，但即使获得足够的血量，其敏感性也只有50%。如果念珠菌浓度较低，在微小早产儿中送检的少量血液会进一步降低敏感性。考虑到这些因素，成人血培养的敏感性估计为50-60%。在新生儿中，估计数字相同。因此，尿液、脑脊液和中心静脉导管尖端等无菌部位的培养可能有助于诊断侵袭性念珠菌感染。新生儿研究估计，念珠菌血症中中枢神经系统受累率为5%到10%，尽管多达一半的脑脊液培养阳性的婴儿患有念珠菌血症。
虽然(1,3)-β-D-葡聚糖(BDG)检测可能有助于儿童侵袭性念珠菌感染的诊断和治疗监测，但关于早产儿BDG的数据有限。此外，早产儿的BDG变化很大，并且经常超过阳性阈值；因此建议使用更高的临界值。一个重要的注意事项是高浓度的胆红素可能导致假阴性结果。假阳性结果也有报道，来自使用抗生素如哌拉西林-他唑巴坦、免疫球蛋白和其他血液制品。
所有疑似侵袭性念珠菌感染的婴儿都应立即开始经验性抗真菌治疗，即使培养结果尚未出来。高血糖合并低血小板与侵袭性念珠菌感染相关，可能有助于决定开始治疗。如果检测到念珠菌血症，应尽快拔除中心静脉置管，因为延迟拔管与神经发育障碍和死亡风险增加相关。两性霉素B脱氧胆酸盐和氟康唑被推荐为一线治疗方案。值得注意的是，当婴儿已经在接受预防性氟康唑时，氟康唑不是经验性治疗的最佳选择。一些念珠菌菌株，如光滑念珠菌和克柔念珠菌，本质上对氟康唑耐药。念珠菌血症的治疗已明显从两性霉素B脱氧胆酸盐转向脂质体两性霉素和棘白菌素，尽管比较有效性研究有限。此外，新生儿播散性疾病风险高，卡泊芬净和脂质体两性霉素B在泌尿道的渗透有限，随后存在浓度不足的风险，可能在中枢神经系统也是如此。如果尿液和脑脊液培养为阴性，脂质体两性霉素B和卡泊芬净是可接受的替代方案。抗真菌治疗应至少持续到两次血培养阴性，如果适用，尿液和脑脊液培养阴性后两周。
通常，皮肤曲霉感染发生在皮肤已经浸渍的部位。最初表现为黄色或白色斑块，随着曲霉菌菌丝侵入真皮和皮下组织，进展为深部溃疡。然而，皮肤曲霉病可能最初表现为非特异性皮肤病变，因此，任何新的皮肤病变都应进行浅表培养或穿刺活检。不建议在新生儿中进行血清半乳甘露聚糖检测筛查，因为假阳性率高，归因于双歧杆菌占胎儿微生物群总量的75%以上。欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)指南推荐脂质体两性霉素B作为新生儿皮肤曲霉病的一线治疗。伏立康唑不适用于两岁以下患者，且微小婴儿药代动力学的高度变异性进一步阻碍了其使用，因为达到足够水平所需的剂量尚不清楚。通过手术切除感染区域对微小婴儿耐受性不佳，应避免。全身静脉抗真菌治疗结合细致的伤口护理通常是成功的，并导致临床治愈。然而，疤痕很常见，导致严重的美观问题和皮肤功能受损。
由于抗真菌治疗本身可能导致不良反应，因此预防真菌感染的最佳方法是减少主要风险因素。由于中心静脉置管的念珠菌定植使侵袭性感染风险增加10倍，因此实施一般感染控制措施，特别是中心静脉置管插入和维护护理包至关重要，并且非常有效。实施抗菌药物管理计划，包括感染病专家和/或药剂师的参与，可能会有所帮助，因为长期抗生素治疗和使用更高代头孢菌素与侵袭性念珠菌感染风险增加相关。
与肠内3或6 mg/kg氟康唑每周两次的抗真菌化学预防显著降低了极低出生体重婴儿的念珠菌定植、侵袭性感染发生率和念珠菌相关死亡率，有来自包括<24周胎龄婴儿的随机对照试验的强A级证据支持。预防性治疗的适当持续时间尚不清楚。它可能取决于风险因素的差异，例如闭式培养箱的使用、皮肤成熟度、抗生素和中心静脉置管暴露。如果存在最相关的风险因素，如肠外营养和大量抗生素暴露，让<24周胎龄的婴儿继续接受预防性氟康唑可能是明智的。在引入预防性氟康唑后，由耐氟康唑念珠菌菌株引起的感染并未增加，尽管最低抑菌浓度略高。在该人群中抗真菌药敏监测仍然至关重要。与氟康唑相比，口服制霉菌素在减少侵袭性念珠菌感染方面效果较差，但在氟康唑获取有限的环境中可能是一种选择。
尽管比念珠菌感染少见得多，但新生儿护理提供者也应注意<24周胎龄婴儿发生非念珠菌真菌感染的风险。曲霉可能是该患者群体中最常见的非念珠菌真菌感染原因。曲霉感染的预防措施包括在微小婴儿出现新皮肤病变时保持高度警惕，以及细致的皮肤护理。此外，一项研究中，在出生后第一周后更快地降低相对湿度水平促进了皮肤成熟和屏障形成，并可能防止曲霉入侵。
知识空白
未来关于<24周胎龄婴儿侵袭性细菌和真菌感染的预防、诊断和治疗的研究应关注几个知识空白。首先，正如之前讨论的，针对该群体的感染流行病学数据有限。正在进行和未来的NICU感染监测，包括抗菌药物敏感性模式，应在可行时按胎龄分层，并包括<24周出生的婴儿。为了更准确地估计这些婴儿的感染负担，数据库应除血流感染和脑膜炎外，还包括尿路感染、皮肤感染和腹膜炎。
