《npj Dementia》：Telomere shortening in the association between accumulation of affective symptoms and later-life cognition
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研究人员探讨了长期情感症状与认知衰退关联的潜在机制，聚焦于端粒长度（TL）与端粒缩短速率（RTS）是否在其中扮演了中介或共同原因的生物学角色。研究基于英国国家健康与发展调查（NSHD）的队列数据，采用路径模型分析，最终结果表明TL与RTS并非连接情感症状与认知功能的重要生物学机制。这一发现深化了我们对衰老相关因素的理解，有助于排除特定生物标志物路径，为未来探索其他机制（如炎症、代谢风险等）指明了方向。
随着年龄增长，认知能力的下降是常见的现象，而焦虑、抑郁等情感症状的持续累积也被发现与此密切相关。然而，一个核心的科学谜题始终萦绕：这种关联背后的生物学机制究竟是什么？情感问题如何“刻印”在我们的身体里，并最终影响我们的大脑功能？解答这个问题，对于理解和干预年龄相关的认知衰退至关重要。在众多潜在的生物学通路中，端粒作为染色体末端的“保护帽”，其长度和缩短速率被认为是衰老的标志之一，并与认知障碍、痴呆及抑郁等疾病独立相关。那么，它是否是连接情感症状与认知衰退的关键桥梁？为了揭开这一谜底，研究人员开展了一项探索性研究。
本研究发表于《npj Dementia》期刊。研究者为阐明端粒在情感症状累积与晚年认知功能关联中的作用，设计了一项基于大型出生队列的纵向分析。研究假设端粒长度（TL）或其缩短速率（RTS）可能（1）作为情感症状影响认知的中介变量；（2）作为导致情感症状与认知衰退的共同原因；或（3）同时通过上述两种途径发挥作用。
为开展研究，作者主要运用了以下关键技术方法：首先，依托了具有近70年随访历史的英国国家健康与发展调查（NSHD）出生队列数据。其次，使用多种量表长期追踪评估参与者的情感症状（如GHQ-28）和认知功能（包括Addenbrooke’s Cognitive Examination-III（ACE-III）、词语回忆和搜索速度任务）。第三，通过定量聚合酶链反应（qPCR）技术测量了参与者53岁和60-64岁时的白细胞端粒长度，并计算了期间的端粒缩短速率。最后，采用结构方程模型中的路径分析和全信息最大似然估计法来检验变量间的复杂关系。
结果
描述性统计和缺失数据
在考虑了失访和样本排除后，最终用于未调整模型和完全调整模型分析的样本量分别为1770人和1019人。参与者特征分析显示，经历过多次情感症状的个体更可能产生数据缺失或退出研究。
路径分析
调整后的模型显示出良好的数据拟合度。情感症状累积与认知功能之间存在关联，但这一关联在调整了协变量（如性别、童年认知能力、教育程度等）后，主要仅体现在与搜索速度的负相关上，而与ACE-III总分和词语回忆任务无显著直接关联。
中介假说
分析结果显示，情感症状对三种认知测量的总效应在未调整模型中均显著。然而，无论是通过TL还是RTS，均未发现显著的中介效应。这意味着，情感症状似乎并非通过影响端粒的动态变化来间接导致认知功能下降。
共同原因假说
分析同样未能支持共同原因模型。研究发现，无论是TL还是RTS，均与参与者69岁时的情感症状无显著关联。在认知方面，TL与69岁时的搜索速度在调整前后均呈现显著正相关，但RTS与搜索速度的关联仅在未调整模型中显著，调整协变量后消失。TL或RTS与ACE-III和词语回忆任务均无显著关联。
结论与讨论
这是首个纵向探究端粒动态（TL/RTS）是否在情感症状累积与认知功能关联中起中介或共同原因作用的研究。主要结论是，研究未发现证据支持TL或RTS是连接情感症状与认知衰退的重要生物学机制。这一结果与部分既往研究认为TL与认知衰退关联微弱或无直接关联的观点一致。研究者认为，这可能是因为本研究队列在69岁时整体认知尚属健康，而端粒的作用或许在神经退行性疾病进程中更为显著，而非正常的认知老化。此外，样本相对年轻、统计效力可能不足、情感症状测量工具不一致等因素也可能影响了结果的发现。
尽管如此，这项研究具有重要价值。它首次在国家级代表性出生队列的长期随访框架下，系统检验了端粒假说，并采用了严谨的统计方法（如FIML处理缺失数据）和全面的认知评估工具（如ACE-III）。其阴性结果为该领域排除了一个潜在的生物学通路，将研究焦点转向其他可能的机制，例如炎症、代谢风险、表观遗传改变和线粒体功能障碍等。研究强调了持续监测情感症状对于认知衰退进程的意义，并指出未来需要在更多样化的人群、更广的年龄范围以及更长的随访期内，进一步探索端粒动态在其中的复杂角色，以期为痴呆的预防和干预策略提供更精准的靶点。
最终，这项研究深化了我们对情感与认知在衰老过程中交互关系的理解，凸显了多因素、多通路协同作用的复杂性，为未来的机制探索和干预研究奠定了重要基础。
