《npj Dementia》：15 years of longitudinal genetic, clinical, cognitive, imaging, and biochemical measures in DIAN
编辑推荐：
为解决常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的自然病程与发病机制问题，研究人员利用全球多中心队列，对超600名携带致病基因突变者及其非携带者亲属开展了为期15年的纵向、多维表型研究，系统描绘了ADAD病理生理变化的时间序列，揭示了在症状出现前数十年即可检测的生物标志物变化。该研究为理解阿尔茨海默病（AD）的早期进程及开展预防性临床试验奠定了关键基础。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是导致痴呆的最常见原因，其特点是进行性的记忆丧失和认知功能下降。绝大多数AD病例为散发性，通常在老年发病。然而，还有一类更为“纯粹”且可预测的AD形式——常染色体显性阿尔茨海默病（Autosomal Dominant Alzheimer's Disease， ADAD）。这种遗传性AD由APP、PSEN1或PSEN2基因的突变引起，几乎100%外显，且发病年龄在家族内相对可预测。这使得科学家能够追踪从健康到发病的整个连续过程，为理解AD的早期、甚至临床前阶段的病理演变提供了一个独一无二的人类模型。但问题在于，在症状出现之前，大脑中究竟发生了什么变化？这些变化遵循怎样的时间顺序？这对于开发早期诊断和干预策略至关重要。为了回答这些问题，一个名为“常染色体显性遗传阿尔茨海默病网络观察研究（Dominantly Inherited Alzheimer Network Observational Study， DIAN Obs）”的大型国际合作项目应运而生。这项研究旨在系统描绘ADAD的自然史，追踪参与者从无症状期到症状期长达数十年的多维生物标志物、认知和临床变化轨迹。相关研究成果发表在《npj Dementia》期刊上。
为开展这项研究，研究人员整合了多项关键技术方法。核心是基于全球多中心队列的长期纵向随访研究，入组了来自251个ADAD家族的673名参与者（包括突变携带者和非携带者亲属）。研究采用了综合评估方案，包括：1. 临床与认知评估：定期进行标准化临床评估和神经心理学测试。2. 多模态神经影像学：使用磁共振成像（MRI）测量脑结构，使用正电子发射断层扫描（PET）测量脑内淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白沉积（使用[18F]-MK-6240或[18F]-AV-1451等示踪剂）以及脑代谢。3. 生物体液分析：定期采集脑脊液（CSF）、血浆、血清和全血样本，使用自动化免疫分析平台（如Lumipulse）测定Aβ1-40、Aβ1-42、总tau（t-tau）和磷酸化tau 181（p-tau181）等核心生物标志物，并扩展至蛋白质组学、代谢组学等多组学分析。4. 遗传学分析：对参与者进行ADAD致病突变、APOE基因型、全基因组关联研究（GWAS）和全基因组测序（WGS）。5. 神经病理学检查：对去世后捐赠的脑组织进行标准化取材、固定、包埋和染色，评估AD及相关神经退行性病变的病理特征。6. 数据管理与统计：采用年度数据冻结流程进行质量控制，并应用复杂的纵向统计模型分析多维数据的变化轨迹。
研究结果主要涵盖以下几个方面：
研究描述
经过超过15年的随访，DIAN研究揭示了ADAD病理生理变化的一致时间序列。在预估症状出现前长达20年，即可在PET上观察到淀粉样蛋白的积累，同时脑脊液中Aβ42水平下降。随后，在预估症状出现前10-15年，脑脊液总tau和磷酸化tau水平开始升高，出现皮质变薄和PET显示的代谢下降。而认知功能的下降（通过全局和特定领域的复合评分测量）大致在症状转化前5-10年开始显现，并与从无症状期到前驱期再到痴呆期的临床诊断进展相平行。
方法
本研究是一项观察性自然史研究，由华盛顿大学圣路易斯分校的DIAN Obs协调中心管理，并在全球多个中心开展。所有参与中心均需获得机构审查委员会（IRB）或独立伦理委员会（IEC）的批准。参与者需在签署知情同意书后入组。研究由多个核心团队协同运作，包括：
- •
管理核心（Administration Core）：负责项目的整体监督、协调和数据/样本资源共享的管理。
- •
临床核心（Clinical Core）：负责参与者的招募、保留、临床评估、样本采集和安全性监测。无症状参与者每1-3年进行一次面对面评估，有症状参与者每年评估一次。
- •
遗传学核心（Genetics Core）：负责获取和存储用于遗传学及多组学研究的组织样本，生成并处理全基因组测序（WGS）、GWAS基因分型、APOE基因型以及DNA甲基化组学、RNA转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据。
- •
认知核心（Cognition Core）：负责监督认知评估的实施、跨语言和文化适应性，并开发和应用新的远程认知测试方法（如通过智能手机进行的研究）。
- •
影像核心（Imaging Core）：负责采集、质量控制、处理和分析结构/功能MRI、淀粉样蛋白PET、tau蛋白PET和代谢PET数据。
- •
生物标志物核心（Biomarker Core）：作为高通量生物样本库，使用自动化平台对脑脊液和血浆样本进行核心AD生物标志物的“金标准”测量，并支持新型生物标志物的探索。
- •
神经病理学核心（Neuropathology Core）：接收和处理参与者去世后捐赠的脑组织，进行标准化的神经病理学评估和诊断。
- •
生物统计学核心（Biostatistics Core）：负责数据管理、统计分析和开发针对纵向、家族性、高维数据的先进统计模型。
此外，研究还设立了三个科学项目，分别聚焦于淀粉样蛋白（Amyloid-β）、tau蛋白和新型机制的研究。
讨论
研究讨论部分强调了DIAN Obs作为关键科学发现平台的作用。其数据通过一个包含年度数据冻结（包括数据截止、处理、质量控制、异常值检查和数据集准备等步骤）的严格流程进行管理和共享。敏感的人类数据受到保护，研究者需通过提交数据请求并经审核批准后方可获得访问权限。DIAN Obs已接收并处理了数百项数据和样本请求，资源类型涵盖临床、认知、影像、遗传、生物标志物和神经病理学数据等。
研究结论与未来方向指出，DIAN Obs通过其独特的队列和长达15年的纵向数据，已成功绘制了ADAD从症状出现前二十年到症状出现后十年的详细病理生理变化图谱。这包括淀粉样蛋白斑块的持续积累、tau蛋白缠结的出现、脑脊液和血液中一系列生化指标（如Aβ42/40下降，p-tau217/181/231，神经丝轻链（NfL）等）的变化、皮质代谢减退和萎缩，以及最终的认知衰退。这些发现不仅验证了ADAD的病理进程与散发型AD（sporadic AD）具有相似性，还为理解AD的早期发病机制、确定治疗窗口期以及设计和评估针对ADAD和散发型AD的预防性与治疗性临床试验（如DIAN-TU试验单元）提供了至关重要的“自然史”依据和生物标志物时间锚点。未来，DIAN计划进一步扩展研究人群的多样性，整合远程评估、可穿戴技术和更先进的多组学技术，以深入探索疾病进展的异质性、个体抵抗性因素（resilience）以及新型治疗靶点，持续推动AD研究的边界。
