在机械化学条件下，镍催化的硫酯与烷基溴之间的交叉亲电偶联反应生成酮类化合物

《Chemical Communications》：Nickel-catalyzed cross-electrophile-coupling of thioesters with alkyl bromides to form ketones under mechanochemical conditions

镍催化机械化学合成酮：硫酯与卤代烷的交叉电负性耦合反应机制及条件优化研究。摘要：采用机械化学法在溶剂最小化条件下实现镍催化硫酯与卤代烷的交叉电负性耦合生成酮，揭示自由基链式反应机制。通过配体筛选和介质优化，最高产率达99%。反应条件适用于多种芳香及脂肪族硫酯和卤代烷，包括手性保护基和氟代底物。对比传统合成方法，本策略具有高效、环境友好和操作简便的优势。

　　
这篇研究聚焦于开发一种新型镍催化机械化学交叉电负性耦合（XEC）合成酮体的方法。其核心创新点在于将机械化学技术应用于酮体合成领域，突破了传统溶液相反应的局限性，同时揭示了反应的自由基链式机制。

研究首先从溶剂最小化角度切入，选择机械化学环境替代常规溶液反应体系。实验发现，使用不锈钢球磨罐配合特定研磨介质，可在无溶剂或极少量溶剂条件下实现高效反应。对比传统XEC方法，该体系展现出三个显著优势：1）反应时间缩短至1小时；2）催化剂负载量降低至10 mol%；3）无需严格的无氧或惰性气体条件，特别适用于含硫、卤素等空气敏感基团的底物。

在催化剂体系优化方面，研究团队通过多组对比实验筛选出最佳配体组合。数据显示，1,10-苯anthroline（phen）和4,4'-二-tert-丁基-2,2'-二吡啶（dtbbpy）作为配体时，催化效率提升最显著。值得注意的是，当引入吡啶或三苯基膦氧化物（TPPO）作为添加剂时，反应效率进一步优化，而锌盐的添加则会抑制反应进程。这提示体系中可能存在金属离子的竞争吸附效应，需要精确调控反应条件。

底物适用性测试揭示了该体系的广泛适用性。在芳香硫酯方面，不仅适用于简单苯甲酸衍生物，还能处理带有强吸电子基团（如硝基、羰基）或空间位阻的取代物。特别值得注意的是，研究成功将生物活性分子如布洛芬、奥沙普林和普鲁本辛的硫酯前体纳入反应体系，这为药物中间体的合成提供了新途径。对于烷基溴化物，体系可兼容伯、仲、叔 alkyl bromides，但对叔位底物存在一定局限性，这可能与位阻效应导致的反应中间体稳定性有关。

反应机理的探究是该研究的突破性进展。通过对比实验，发现传统Negishi偶联机制并非主导：1）使用TEMPO自由基抑制剂后，反应完全停止，证实自由基链式机制的存在；2）Giese加成产物的出现表明活性物种为酰基自由基；3）X射线单晶衍射证实镍(II)氧化加成中间体具有平面四配位结构，与自由基链式机制的电子转移路径相符。特别值得关注的是，在机械化学研磨过程中，硫酯的氧化加成产物（Ni1a）与脱羰基产物（Ni1b）存在动态平衡，其中脱羰基物种占比达65%，这为理解机械化学环境下的中间体稳定性提供了新视角。

工艺优化方面，研究团队通过系统筛选确定了最佳反应参数组合。采用甲酸胺作为机械化学介质（LAG），配合NaCl的添加，可将产率从基础条件的51%提升至89%。催化剂体系从初始的20 mol% dtbbpy-NiCl2·6H2O逐步优化至10 mol%负载量，同时反应时间缩短40%。这些优化使体系更接近绿色化学理念，减少溶剂消耗和金属残留。

在应用拓展方面，研究展示了该方法对复杂结构的兼容性。通过测试一系列具有生物活性的底物，包括含氟芳香环、酯基保护醇以及杂环化合物，均能获得良好产率。特别在合成具有环状结构的酮体（如3na、3qa）时，该体系展现出独特优势，可能源于机械化学研磨产生的局部高温高压环境对环化反应的促进作用。

该研究的局限性同样值得注意。实验表明，当硫酯的硫取代基为苯基时反应效果最佳，而乙基取代物则完全无效，这可能与机械化学条件下取代基的空间位阻效应有关。此外，对于某些电子富集的底物（如苯并二氧卓环硫酯），产率有所下降，这提示体系对电子效应的敏感性可能需要进一步优化。

从工业应用角度看，该体系具有显著优势：1）无需精密仪器，普通球磨机即可完成；2）反应条件温和（30 Hz频率、室温），适合连续化生产；3）产物纯度较高，后处理步骤简化。但需注意机械化学法对原料纯度要求较高，需排除水分等杂质，这对工艺放大提出了挑战。

研究对现有合成路线进行了重要补充。传统酮体合成方法主要依赖两种途径：1）Wacker氧化法，但存在选择性差和后处理复杂的问题；2）溶液相XEC，面临溶剂毒性、金属残留和步骤繁琐的缺陷。而本研究所发展的机械化学XEC法，通过创新性地利用研磨能驱动氧化加成-自由基偶联过程，在产率（最高89%）、选择性（纯度达98%）和环保性方面均取得突破。

该成果对多个学科领域产生辐射效应：在有机合成领域，为开发高效、环保的酮体合成方法提供了新范式；在材料科学中，可能用于合成具有特殊电子结构的酮体材料；在药物化学中，可快速构建含硫药物的关键中间体。特别是对那些传统方法难以合成的复杂酮体结构（如含氟、杂环、空间位阻大的化合物），本体系展现出独特优势。

未来研究方向建议：1）探索硫酯硫取代基的多样性，如杂原子取代（氮、氧等）对反应活性的影响；2）研究机械化学条件对金属催化剂晶体结构的影响，可能通过原位XRD技术获取动态结构信息；3）开发模块化反应装置，实现从实验室规模到吨级生产的无缝衔接；4）结合机器学习算法，建立反应条件与产物结构的预测模型，进一步提升工艺优化效率。

该研究成功验证了机械化学法在复杂有机合成中的可行性，不仅为绿色化学提供了新案例，更为开发新型固体催化剂体系开辟了新思路。其揭示的硫酯类化合物在机械化学环境下的独特反应活性，可能对理解非均相催化中的电子转移机制产生理论价值。这些发现为解决传统有机合成中的瓶颈问题（如选择性、步骤经济性、环境友好性）提供了创新解决方案，具有显著的学术价值和工业转化潜力。