《JACC: CardioOncology》：Incretin Mimetics in Cancer and Cardiovascular Disease:
JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review
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这篇综述总结了肠促胰素类似物（GLP-1 RAs和GLP-1/GIP RAs）在代谢、心血管和癌症领域的研究进展。文章核心探讨了这类药物在降低肥胖、糖尿病和心血管风险方面的明确获益，并深入分析了其在多种癌症中的潜在作用，包括对癌症风险、进展以及癌症患者心血管结局的影响。文中提出了基于药理和临床证据的假设，并指出了当前临床数据的局限性及未来研究方向。
药理学概述
肠促胰素类似物，主要包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，通过模拟内源性肠促胰素的作用，在2型糖尿病、肥胖和心血管风险管理中带来了范式转变。它们比内源性GLP-1更能抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解，半衰期更长，从数小时到8天不等。除了皮下给药的肽类制剂，口服制剂（如口服司美格鲁肽）也已出现，为患者提供了更多选择。替尔泊肽是一种GLP-1/GIP双受体激动剂，而GLP-1/GIP/胰高血糖素三受体激动剂（如瑞他鲁肽）的临床试验也正在进行中。
GLP-1 RAs的心脏代谢和人体测量学效应：对癌症患者的意义
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肠促胰素类似物可减轻肥胖——多种癌症的风险因素
肥胖是心血管疾病和多种特定癌症的主要风险因素。GLP-1 RAs在减重方面效果显著。例如，在肥胖症（平均体重指数36-38 kg/m2）的汇总分析中，司美格鲁肽相比安慰剂可使体重减轻13%（绝对差13 kg）。在无糖尿病的肥胖成人中，口服司美格鲁肽50 mg/天在68周内使体重减轻15%（安慰剂组为2%）。替尔泊肽的减重效果似乎更强，在无糖尿病的肥胖成人中，其最大耐受剂量在72周内可减重20%（23 kg），而司美格鲁肽最大耐受剂量减重14%（15 kg）。
国际癌症研究机构（IARC）的回顾指出，体重指数升高与食道（腺癌）、胃贲门、结直肠、肝、胆囊、胰腺、乳腺（绝经后）、子宫、卵巢、肾、甲状腺癌症以及多发性骨髓瘤之间存在关联。肠促胰素类似物对肥胖和中间通路的影响可能对降低这些癌症风险有意义。
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肠促胰素类似物与肌肉流失相关
虽然肠促胰素类似物引起的体重减轻大部分源于脂肪组织减少，但肌肉量的变化不容忽视。肌肉质量和力量对癌症患者的预后至关重要。现有数据显示，GLP-1 RAs会导致瘦体重小幅减少，但似乎不改变瘦体重的百分比，且临床前研究表明其对肌肉线粒体可能有积极影响。在癌症患者，特别是晚期癌症患者中使用时，需优先了解其对肌肉质量和力量的影响。
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心血管风险因素和疾病
肠促胰素类似物可有效降低血糖和血压，并预防糖尿病的发生。这些有益效应对接受癌症治疗的患者可能有重要意义，因为高血糖和高血压是乳腺癌患者心血管不良结局的风险因素。此外，许多抗癌药物（如血管内皮生长因子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）已知会引起高血压，而肠促胰素类似物的辅助获益可能使其成为有吸引力的选择，尤其适用于伴有肥胖、糖尿病和/或心血管疾病的患者。大型临床试验（如SELECT）已证实，在患有心血管疾病和超重/肥胖但无糖尿病的患者中，司美格鲁肽可将心血管死亡、心肌梗死和中风的风险降低20%。然而，这些试验排除了近期或当前患有癌症的患者，因此肠促胰素类似物在需要癌症治疗的个体中的心血管获益尚属未知。
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癌症患者使用肠促胰素类似物的注意事项
目前，肠促胰素类似物在2型糖尿病、患有心血管疾病的超重/肥胖成人，以及体重指数≥30 kg/m2或体重指数≥27 kg/m2伴有高血压、糖尿病或血脂异常的成人中有明确的适应症。
然而，在癌症患者中需特别注意：应避免用于因癌症或其治疗导致体重进行性下降或已出现癌性恶液质的患者；由于其影响胃动力，在需要使用阿片类镇痛药控制癌痛的患者中需警惕肠梗阻风险，在食道、胃或肠道癌症的急性治疗期也应暂停使用；在胰腺或胆囊癌治疗期间需谨慎使用，围手术期尤其应考虑停药；对于活动性癌症伴心血管疾病的患者，使用此类药物进行心血管风险降低应个体化决策。
GLP-1 RAs的肿瘤学效应
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肠促胰素类似物对癌症信号的直接机制作用
GLP-1受体在多种癌症类型中均有表达。由于它是G蛋白偶联受体，其下游信号介质与许多致癌信号通路重叠，如磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JNK、EGFR/STAT3、TNFα和NF-κB。体外和体内研究表明，暴露于GLP-1 RAs可通过这些通路对多种癌症细胞（如肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等）产生抑制增殖、迁移和促进凋亡等作用。GIP受体也在结直肠癌、甲状腺髓样癌和神经内分泌肿瘤等癌症中表达，其激动可能对致癌信号产生不同影响。
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肠促胰素类似物对癌症信号的间接机制作用
除了直接作用，肠促胰素类似物还可通过系统性变化间接影响致癌信号，包括：1）抑制促炎细胞因子产生；2）降低胰岛素抵抗；3）促进肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。例如，GLP-1 RAs可通过抑制TNFα和NF-κB通路减少促炎细胞因子产生，可能影响与炎症相关的癌症发展。通过增强胰岛素敏感性和降低高血糖，可能逆转某些癌症相关的代谢重编程。此外，研究显示GLP-1 RAs可改变某些癌症类型的免疫微环境，例如增强自然杀伤细胞活性、下调中性粒细胞胞外陷阱，以及增加肿瘤浸润性CD8+T细胞，这可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。
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可能涉及肠促胰素类似物的癌症通路分子机制总结
现有数据表明，肠促胰素类似物可直接通过激活GLP-1受体和GIP受体影响下游致癌信号通路（主要是PI3K/AKT和MAPK通路），也可通过抑制促炎细胞因子、减轻胰岛素抵抗和增强抗癌免疫力等系统变化间接影响肿瘤微环境。这些发现为代谢性疾病治疗药物影响致癌信号提供了证据。
GLP-1 RAs对癌症影响的临床证据
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关于肿瘤学效应的潜在安全性问题
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胰腺和神经内分泌肿瘤：GLP-1 RAs禁用于多发性内分泌肿瘤2型患者。虽然许多胰腺神经内分泌肿瘤表达GLP-1受体，但回顾性分析（如TriNetX数据库）发现，使用肠促胰素类似物与神经内分泌肿瘤患者的总死亡率较低相关。随机对照试验的系统评价也显示GLP-1 RAs与胰腺癌风险增加无关。
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胆道癌：关于GLP-1 RAs与胆道癌风险的研究结果不一致，一些数据库分析提示风险可能增加，而另一些（如斯堪的纳维亚人口数据）则未发现关联。随机试验中事件数很少，未证明风险显著增加。
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甲状腺癌：因利拉鲁肽在啮齿类动物中增加甲状腺肿瘤发生率而引起关注。多数人群研究（如丹麦、挪威、瑞典、韩国数据）未发现GLP-1 RAs使用者甲状腺癌风险增加，但法国一项全国性研究报道风险升高，特别是甲状腺髓样癌。目前，基于动物研究，这类药物对有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者有禁忌警告。
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对癌症发病风险的潜在有益影响
鉴于肠促胰素类似物对肥胖的影响以及肥胖与多种癌症的明确关联，人们日益关注这类药物是否可能降低此类癌症的发病率。大多数相关临床数据来自回顾性研究，特别是对TriNetX等管理数据库的分析。这些分析普遍显示，与胰岛素或二甲双胍相比，使用GLP-1 RAs与多种肥胖相关癌症（如胆囊癌、胰腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、食管癌、子宫内膜癌、肾癌等）的风险显著降低相关。一些分析还报告了乳腺癌、前列腺癌、肺癌和血液系统肿瘤风险的降低。
然而，这些回顾性分析存在重要局限：可能存在时间偏倚、处方偏倚、未测量的混杂因素，且报道的效应量通常大得不合理。此外，如果减重是共同机制，癌症风险降低应有延迟，而观察到的风险曲线立即分离提示存在未被考虑的混杂偏倚。随机对照试验是证实或反驳其抗癌作用的理想方法，但目前此类试验缺乏。
未来方向与结论
肠促胰素类似物是管理肥胖、糖尿病和降低高风险个体心血管风险的重大治疗进展。其在接受癌症治疗的患者中的心脏代谢和人体测量学效应尚属未知，需要该人群的特定数据。癌症死亡的竞争风险可能减弱肠促胰素类似物的心血管风险降低作用。
实验室数据对肠促胰素类似物在癌症进展或复发中的作用既提供了乐观的理由，也对某些癌症类型提出了关切。低质量的临床数据也反映了关于肠促胰素类似物是降低还是增加某些癌症发病风险的不确定性。鉴于肥胖的高患病率和多种相关癌症发病率的上升，回答这些问题具有重要的科学和人群意义。
从临床角度看，需要了解肠促胰素类似物在无已知癌症人群中预防或促进特定癌症类型的作用。此外，在癌症治疗患者中，需明确肠促胰素类似物是否：1）降低肥胖和/或有心血管风险因素者的不良心血管结局风险；2）促进因肥胖而受阻的癌症治疗的实施；3）减缓癌症进展或防止其复发。
从方法学角度看，需要开发实验室方法来阐明可能介导预期临床获益的机制。前瞻性队列研究可能有助于了解这些临床问题，但需要详细数据以减轻可能的混杂影响。最终，需要进行肠促胰素类似物的随机对照试验来解决这些重要的临床问题。
