《JACC: CardioOncology》：Systemic Manifestations and Mortality Risk in Transthyretin V142I Variant Carriers: A Million Veteran Program Analysis
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本项研究旨在探究非裔美国人中常见的TTR V142I基因变异与ATTRv淀粉样变相关临床结局（心衰/心肌病、房颤/房扑、腕管综合征、椎管狭窄和神经病变）的关联。通过百万老兵计划的大规模队列数据，研究证实V142I携带者发生上述系统性表现、心衰住院以及全因/心血管死亡的风险显著增高，为这一漏诊率高的疾病的早期识别和临床管理提供了重要证据。
转甲状腺素蛋白淀粉样变是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠和沉积在器官中引起的进行性疾病。其中，由TTR基因（TTR）特定变异引起的称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTRv）。在美国，最常见的致病变异是c.424G>A, p.Val142Ile（V142I），该变异几乎只存在于非洲裔个体中，人群携带率约为3%至4%。传统观点认为，V142I变异主要导致心脏受累，表现为心肌病（CM）和心衰（HF），且诊断后预期寿命仅为2至6年。然而，越来越多的证据表明，ATTRv淀粉样变是一种全身性疾病，除心脏外，肌肉骨骼、神经系统等也可能出现症状，如腕管综合征（CTS）、椎管狭窄（SS）和神经病变。这些症状可能在心脏疾病出现前数年发生，被认为是疾病的“红旗”预警信号。但由于疾病认知不足和诊断手段限制，ATTRv心脏淀粉样变的漏诊率极高，诊断也常常被延迟。因此，全面阐明V142I变异与一系列已知淀粉样变相关结局之间的关联，对于提高高风险人群的疾病意识、推动早期诊断至关重要。为此，研究人员利用美国退伍军人事务部的“百万老兵计划”（MVP）这一大型遗传生物样本库，开展了一项回顾性队列研究，其结果发表在《JACC: CardioOncology》期刊上。
本研究主要应用了基于大规模生物样本库的基因分型技术、利用国际疾病分类代码从电子健康记录中提取临床数据的回顾性队列分析方法，以及多变量Cox比例风险回归模型等统计技术。研究人群限定为具有非洲血统的MVP参与者，通过基因型数据识别V142I等位基因携带者，并按种族、性别和出生年份以1:5的比例匹配非携带者作为对照。临床数据来源包括退伍军人健康管理局的企业数据仓库，并链接了医疗保险和医疗补助记录以及国家死亡索引，以确保对健康结局评估的全面性。
研究结果
基线特征：最终研究队列包括2,658名V142I携带者和13,459名匹配的对照者。两组在年龄、性别、吸烟状况、血压、体重指数、基线合并症（心衰、房颤/房扑、高血压、2型糖尿病）以及淀粉样变相关症状（腕管综合征、椎管狭窄、神经病变）的患病率方面基本相似，表明匹配良好。
淀粉样变相关临床结局的累积发生率：在所有研究的淀粉样变相关结局中，V142I携带者的累积发生率均显著高于对照者。经过多变量调整后，与对照者相比，V142I携带者发生心衰/心肌病、房颤/房扑、腕管综合征、椎管狭窄和神经病变的风险比分别为1.20、1.26、1.43、1.17和1.24。这种风险差异随着年龄增长而持续存在，到80岁时，携带者心衰/心肌病的累积发生率高达54.9%，而对照者为45.9%。
出现“红旗”症状后发生心衰/心肌病的风险：研究评估了在首次诊断为房颤/房扑、腕管综合征、椎管狭窄或神经病变后，患者发生心衰/心肌病的风险。结果表明，在出现上述任一“红旗”症状的个体中，V142I携带者后续发生心衰/心肌病的风险均显著高于非携带者，风险比分别为1.26、1.40、1.26和1.28。值得注意的是，从诊断腕管综合征到诊断心衰/心肌病的中位时间约为7年，提示腕管综合征可能是心脏受累的早期征兆。
携带状态与住院和死亡风险：与对照者相比，V142I携带者的全因死亡、心血管死亡和心衰相关住院风险均显著升高，风险比分别为1.12、1.37和1.25。到80岁时，携带者的心血管死亡累积发生率为13.8%，而对照者为7.8%。
临床诊断的淀粉样变：在整个随访期间，仅有3.3%的V142I携带者和0.4%的对照者被临床诊断为淀粉样变，凸显了该病在真实世界中的严重漏诊现状。
结论与讨论本研究通过大规模队列分析，全面揭示了TTRV142I变异携带者所面临的系统性健康风险。关键发现包括：首先，V142I携带者发生心衰/心肌病、房颤/房扑、腕管综合征、椎管狭窄和神经病变的风险显著增加，且这些风险随年龄增长而累积，证实了V142I相关ATTRv淀粉样变是一种具有全身性表现的疾病。其次，当携带者出现房颤/房扑、腕管综合征、椎管狭窄或神经病变这些“红旗”症状时，他们后续发展为心衰/心肌病的风险会进一步增高，这为利用早期非心脏症状来预警和筛查潜在心脏淀粉样变提供了强有力的依据。最后，V142I携带者面临着更高的心衰住院率以及全因和心血管死亡风险，明确了该变异对发病率和死亡率的实质性影响。
这些发现具有重要的临床意义。它们强调了在具有非洲血统的高风险人群中，提高对V142I变异相关全身性表现的认识至关重要。临床医生应对出现不明原因腕管综合征（尤其是双侧）、椎管狭窄、神经病变或房颤的非洲裔中老年患者保持警惕，考虑ATTRv淀粉样变的可能性，并进行针对性筛查。研究结果支持将“红旗”症状整合到电子健康记录预警系统或开发预测模型，以实现更早期的诊断。早期诊断使得患者有机会在疾病更早阶段开始使用稳定TTR四聚体或减少淀粉样蛋白生成的疾病修正治疗，可能延缓疾病进展、改善生活质量和生存结局。总之，该研究不仅深化了对V142I变异临床谱的理解，也为优化这一服务不足人群的临床管理策略、缩小基因检出与临床诊断之间的巨大差距指明了方向。
