《JACC: CardioOncology》：Polygenic Risk for Cardiometabolic and Cardiovascular Disease in a Multiethnic Cohort of Breast Cancer Survivors
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为评估现有心血管相关多基因风险评分（PGS）在乳腺癌患者这一高危群体中的预测效能，研究人员开展了一项针对3620名多民族乳腺癌幸存者的前瞻性研究。研究发现，多个PGS与心脏代谢疾病（CMD）和心血管疾病（CVD）事件显著相关，但其在现有临床模型基础上的增量预测价值有限，且其预测能力可能受到心脏毒性癌症治疗的影响。这项工作凸显了为乳腺癌患者群体特别是非欧洲裔人群重新开发PGS模型的必要性。
对于战胜乳腺癌的女性而言，一项新的健康挑战正悄然浮现——心血管疾病。由于化疗、靶向治疗、放疗等癌症治疗手段可能对心脏造成损伤，乳腺癌幸存者面临比普通人更高的心脏病、高血压、糖尿病等风险。心血管疾病已成为这些女性最常见的非癌症死因。那么，除了已知的临床风险因素外，个体的遗传基因组成是否也在这场“心”战中扮演着角色？越来越多的研究利用多基因风险评分（Polygenic Score, PGS）来评估普通人群患心血管相关疾病的风险，这种评分通过累加众多与疾病相关的遗传变异效应来量化个体的遗传易感性。然而，一个关键问题尚待解答：这些基于普通人群开发的“基因蓝图”，是否能准确预测经历过癌症及其治疗风暴的乳腺癌患者的心血管健康风险？这正是本研究试图探索的核心。
为回答这个问题，研究团队利用了一项名为“Pathways Study”的大型前瞻性多民族队列，该队列纳入了美国北加州凯撒医疗集团在2006年至2013年间新诊断的乳腺癌患者。本研究聚焦于其中3620名拥有基因型数据的幸存者。她们的平均诊断年龄为60岁，随访时间中位数超过12年。研究团队从PGS目录中精心挑选了27个与心脏代谢和心血管特征相关的PGS，覆盖了从血压、血脂到特定心血管疾病的广泛领域。研究旨在系统评估这些PGS预测12种新发心脏代谢疾病（如高血压、2型糖尿病、血脂异常）和心血管疾病（如心律失常、心力衰竭、冠心病等）事件的能力，并将其预测表现与仅包含年龄、体重指数、癌症治疗史等临床协变量的模型进行比较。
为了开展这项研究，研究人员运用了几个关键技术方法。首先，基因分型与PGS计算：研究利用Illumina多民族基因分型芯片对参与者进行全基因组基因分型，并使用密歇根大学插补服务器和单倍型参考联盟参考面板进行基因型插补。根据主成分分析将人群划分为欧洲、非洲、东亚和美洲原住民遗传相似性群体，并在各群体内对PGS进行标准化（均值为0，标准差为1）。其次，临床事件定义：心脏代谢和心血管疾病事件数据通过凯撒医疗集团的虚拟数据仓库获取，这是一个整合了电子健康记录、诊断编码、实验室结果和处方药记录的统一研究数据库，确保了临床终点的标准化识别。最后，统计分析方法：研究采用Cox比例风险模型和Fine-Gray风险模型（针对竞争风险）分析PGS与疾病事件的关联，使用C指数、Brier评分和受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估预测性能，并通过Bonferroni校正进行多重假设检验控制。
研究结果揭示了多个重要发现：
患者人群特征：队列中大多数患者（72.3%）具有欧洲血统遗传相似性，其余为东亚、美洲原住民和非洲血统。中位随访12.2年间，各类心脏代谢和心血管疾病事件均有发生，为评估PGS的预测能力提供了基础。
PGS与CMD和CVD的关联：在3620名患者中，经过多重检验校正后，共识别出23个PGS与CMD或CVD事件的显著关联。例如，在仅针对欧洲血统人群的分析中，发现了13个PGS-CMD关联和4个PGS-CVD关联。具体而言，载脂蛋白B（ApoB）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、收缩压（SBP）和总胆固醇的PGS与“任何CMD”事件风险增加显著相关；心房颤动PGS与心律失常风险增加显著相关；冠状动脉疾病（CAD）PGS与缺血性心脏病风险增加显著相关。这些关联在曼哈顿图中以超过红色阈值线的点清晰呈现。
不同血统群体间的PGS性能比较：研究评估了PGS在不同血统群体中的区分性能。结果显示，对于某些结局（如任何CMD、血脂异常、高血压和缺血性心脏病），在不同血统群体中解释最多变异的PGS所针对的特征并不相同。而对于另一些结局（如糖尿病、任何CVD、严重CVD和心律失常），同一个PGS在所有人群中解释的变异最多。然而，这些最佳PGS的性能在不同血统群体间存在差异：在欧洲血统和全人群中，所有8个最佳PGS均能显著解释结局的方差；但在非洲血统人群中，没有一个PGS达到统计显著；在美洲原住民和东亚人群中，分别只有2个PGS表现显著。该图直观展示了这种性能差异。
多个PGS的组合：对于与多个PGS相关联的结局（任何CMD、血脂异常、高血压、缺血性心脏病和糖尿病），研究人员使用PRSmix+方法构建了多PGS组合评分。在欧洲血统人群中，对于前四个结局，多PGS比单一PGS解释了更大比例的疾病方差。例如，对于缺血性心脏病，多PGS解释了8.9%的方差，超过了两个单一PGS所解释方差的总和（5.2%）。然而，对于糖尿病，单一PGS的表现优于多PGS组合。
PGS对结局区分性能的增量增益：研究评估了将PGS添加到仅包含临床协变量的基础模型后，对预测性能的增量提升。聚焦于在欧洲血统人群中R2值大于3%且有多PGS模型的结局，结果显示，虽然加入最佳单PGS或多PGS的模型的平均AUC在数值上高于仅包含临床协变量的模型，但这些差异并未达到统计学显著性。
乳腺癌治疗对PGS区分性能的影响：鉴于心脏毒性治疗对患者风险的影响，研究按治疗方式（包括心脏毒性化疗、曲妥珠单抗、激素疗法和放疗）比较了模型性能。大多数比较显示，接受与未接受特定治疗的患者之间的预测模型AUC没有显著差异。但有两个例外：对于高血压，接受曲妥珠单抗治疗患者的模型性能（无论是否包含PGS）均低于未接受该治疗的患者；对于缺血性心脏病，接受激素疗法患者的模型性能也低于未接受者。这表明，对于某些结局，癌症治疗可能削弱了PGS的预测能力。
基于单血统与多血统人群开发的PGS性能比较：研究还选取了2型糖尿病、收缩压和冠状动脉疾病这三个性状，比较了基于单一血统（主要为欧洲）和包含非欧洲血统样本开发的不同PGS的性能。出人意料的是，在非洲血统人群中，一个完全基于欧洲血统人群开发并验证的CAD PGS（PGS000329），其区分性能显著优于另一个在源全基因组关联研究（GWAS）中包含了约20%非欧洲样本、验证集中有67%非欧洲个体的CAD PGS（PGS003446）。
研究结论与讨论部分对此项工作的意义和局限性进行了深入阐述。本研究证实了在乳腺癌患者群体中，心血管相关PGS与CMD及CVD风险之间存在显著关联，这表明为非癌症人群开发的PGS具有一定程度的可移植性。然而，尽管PGS模型在数值上展现出对仅含临床协变量模型的增量增益，但这些增益在统计学上并不显著。研究的一个重要发现是，乳腺癌的某些心脏毒性治疗可能会对PGS的预测性能产生负面影响。此外，PGS在不同血统群体间的预测效能存在显著差异，在非欧洲血统人群中表现普遍较弱，这突显了当前大多数基于欧洲血统人群开发的PGS的局限性。中心图解总结了这一核心发现：尽管PGS与风险显著相关，但其在乳腺癌患者中的临床预测效用目前有限。
综上所述，这项发表于《JACC: CardioOncology》的研究首次在多民族乳腺癌幸存者队列中大规模、系统地评估了心血管相关PGS的预测性能。它清晰地指出，虽然遗传信息（以PGS形式）在理解乳腺癌患者心血管风险方面具有潜在价值，但现有模型的预测能力尚不足以提供超越传统临床模型的、具有明确临床意义的增量信息。这项工作具有重要的转化前景：它强调了未来研究的紧迫方向，即需要专门为乳腺癌患者（尤其是接受心脏毒性治疗者）开发全新的、性能更优的PGS模型，并且必须在模型开发中纳入更多样化的种族和民族人群，以确保其预测效能在所有患者群体中的公平性和普适性，从而最终改善乳腺癌幸存者的长期心血管健康管理。
