《Journal of Advanced Research》：Mitochondrial oxidative stress to PANoptosis: Current evidence and therapeutic implications for neurological diseases
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这篇综述系统阐述了线粒体氧化应激通过诱导PANoptosis（一种整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡的新型程序性细胞死亡）驱动神经退行性疾病与神经炎症的关键机制。文章聚焦于AD（阿尔茨海默病）、PD（帕金森病）、脊髓损伤等疾病，详细解析了ROS（活性氧）过量、线粒体DNA损伤等诱因如何激活ZBP1、NLRP3等信号平台组装PANoptosome（PANoptosome），最终导致神经元死亡。基于此，作者梳理了靶向该轴（如线粒体抗氧化剂Mito-TEMPO、DRP1抑制剂Mdivi-1）的治疗策略，为开发神经保护药物提供了新视角。
Mitochondrial oxidative stress to PANoptosis: Current evidence and therapeutic implications for neurological diseases
线粒体功能障碍诱导氧化应激和细胞损伤
线粒体是细胞的能量工厂，但其功能障碍会驱动氧化应激和细胞损伤。其核心机制包括：电子传递链（ETC）功能障碍导致电子泄漏并产生活性氧（ROS）；线粒体钙超载直接影响呼吸链复合物功能并抑制抗氧化系统；线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护而易受损，突变会进一步破坏ETC功能，加剧ROS产生。
线粒体质量控制系统的崩溃同样关键：线粒体动力学失衡——过度分裂（由DRP1等介导）或融合缺陷（MFN1/2、OPA1功能受损）——导致功能失调的线粒体积累。线粒体自噬缺陷，无论是经典的PINK1/Parkin通路还是受体依赖的（如BNIP3、FUNDC1）通路受损，都会阻碍受损线粒体的清除。此外，线粒体生物合成不足（涉及PGC-1α、NRF-1/2、TFAM）会减少功能性线粒体的生成，并削弱抗氧化防御（如SOD2）。这些相互关联的缺陷共同形成了一个自我强化的恶性循环：ROS增加导致线粒体损伤，损伤的线粒体又产生更多ROS，最终导致能量危机和细胞死亡。
2•?和H2O2）生成途径，以及ROS积累导致的DNA损伤、脂质过氧化和细胞死亡通路激活。">
线粒体氧化应激触发神经炎症和神经退行性变
线粒体氧化应激是多种神经系统疾病发病机制的关键驱动因素。在阿尔茨海默病（AD）中，升高的NOX4和TXNIP加剧了氧化损伤，促进Aβ（淀粉样蛋白-β）斑块和Tau蛋白缠结的积累。在帕金森病（PD）中，多巴胺能神经元对氧化应激高度敏感，LRRK2激酶活性增强可通过激活NOX2加剧ROS产生和脂质过氧化，而SGLT2抑制剂恩格列净（EMPA）则能通过恢复SIRT-1和PGC-1α水平来改善抗氧化能力。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，SOD1突变和TDP-43聚集与线粒体功能障碍、GSH合成受损和NRF2活性降低相互作用，形成致病循环。在创伤性脑损伤（TBI）中，氧化应激破坏了铜稳态（如Atox1下调），加剧了神经元死亡。在多发性硬化症（MS）中，GSK-3β的过度激活会削弱NRF2介导的抗氧化反应。在亨廷顿病（HD）中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）损害线粒体蛋白输入，导致mtDNA损伤和cGAS-STING通路激活的神经炎症。总之，过量的ROS直接损伤神经元，并通过诱导蛋白质聚集、破坏线粒体功能和激活炎症通路加速神经退行性过程。
PANoptosis：一种由线粒体氧化应激介导的整合性细胞死亡通路
PANoptosis是一种新型的调节性细胞死亡方式，它整合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡的特征。它由名为PANoptosome的多蛋白复合物（整合了来自三种死亡途径的调控蛋白如NLRP3、ASC、caspase-1/8、RIPK1/3等）所调控。线粒体氧化应激通过多层分子机制参与PANoptosome的形成和PANoptosis的激活。
具体而言，ROS作为“第二信使”氧化NLRP3蛋白并破坏线粒体膜，促进NLRP3炎症小体激活和mtDNA释放。ZBP1是PANoptosome的关键调节因子，能感应ROS触发的核酸应激信号，通过与RIPK3相互作用诱导坏死性凋亡，或与caspase-8形成复合物整合凋亡与坏死性凋亡信号。caspase-8被视为PANoptosis中的中央“枢纽”信号执行者，它能激活下游caspase-3/7触发经典凋亡，通过与RIPK1/RIPK3合作调节坏死性凋亡，并通过与caspase-1的串扰间接调节焦亡。此外，NLRC5也能与ASC、caspase-8、NLRP3、RIPK3组装成NLRC5-PANoptosome。因此，氧化应激不仅通过激活PANoptosome传感器和执行蛋白来驱动PANoptosis，还充当了连接各种死亡信号通路并进行正反馈放大的“桥梁”。
线粒体氧化应激介导的PANoptosis在神经系统疾病中的作用
线粒体氧化应激是神经系统疾病中诱导PANoptosis的主要因素。在AD中，Aβ42增加细胞内ROS水平，不仅作为上游信号诱导凋亡，还促进RIPK3磷酸化触发坏死性凋亡途径，同时ROS积累会触发NLRP3炎症小体激活导致焦亡。生物信息学分析在AD患者中发现了24个差异表达的PANoptosis相关基因，提示了其参与。
在PD中，MPTP诱导的线粒体复合物I缺陷增加ROS，促进细胞色素c释放和Bax线粒体易位，导致凋亡性多巴胺能神经变性。OPA1突变引起的线粒体动力学功能障碍会促进坏死小体组装和坏死性凋亡途径激活。在PD抑郁模型中，多巴胺D2受体（DRD2）减少诱导的小胶质细胞激活上调了ZBP1表达，从而触发PANoptosis和神经元丢失。
在脊髓损伤（SCI）中，半乳糖凝集素-3（Lgals3）与Bax协作促进线粒体断裂，增加RIPK1表达并部分激活凋亡caspase-3，从而触发PANoptosis。锌离子通过靶向Lgals3-Bax轴可减轻氧化应激并减少PANoptosis。YBX1通过稳定ZBP1 mRNA增强其表达，从而触发PANoptosis，而TRIM56则通过促进YBX1泛素化降解来抑制这一过程。在脊髓缺血再灌注损伤中，褪黑素和H2S供体GYY4137均能通过其抗氧化特性下调PANoptosis标志物。
在蛛网膜下腔出血（SAH）中，PGAM5无法定位于线粒体而在细胞质中异常积累，结合并激活RIPK1，促进PANoptosome组装。PGAM5缺失会破坏线粒体动力学并升高细胞内ROS水平。因此，氧化应激-PGAM5-PANoptosis轴可能在SAH的继发性损伤中起核心作用。
在缺血性卒中中，caspase-8介导的PANoptosis是病理机制的一部分。胡黄连苷H、姜黄素预处理的嗅粘膜间充质干细胞以及毛蕊异黄酮等干预措施，通过上调TLE1激活PI3K/AKT通路、发挥抗氧化活性或调节NLRP3、GSDMD、MLKL等关键调节因子，来抑制PANoptosis。
在青光眼中，升高的眼内压通过ERK1/2-Drp1轴诱导线粒体过度分裂和ROS产生，进而导致视网膜神经节细胞PANoptosis。抑制该轴可有效下调关键PANoptosis蛋白的表达。此外，VDAC1寡聚化介导的线粒体功能障碍也与视网膜缺血再灌注损伤中的PANoptosis有关，抑制VDAC1寡聚化可减轻线粒体氧化应激并抑制PANoptosis。
在创伤性脑损伤（TBI）中，去泛素化酶PSMD14的缺失导致ROS过量产生、氧化还原稳态破坏，并随后激活PANoptosis。ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸可有效缓解这些效应。PSMD14通过维持PRKN介导的线粒体自噬来清除受损线粒体，从而限制ROS生成并抑制PANoptosis。
靶向线粒体氧化应激介导的PANoptosis有望抑制神经炎症和神经退行性变
靶向线粒体氧化应激-PANoptosis轴是抑制炎症反应和神经元死亡的有前景的策略。目前和新兴的治疗方法主要针对PANoptosis信号通路，包括线粒体靶向抗氧化剂、线粒体功能障碍调节剂以及凋亡、坏死性凋亡和焦亡关键蛋白的特异性抑制剂。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过补充谷胱甘肽（GSH）和直接清除ROS来维持细胞氧化还原稳态。它能抑制TLR4/NF-κB通路激活，下调ZBP-1激活，从而减少PANoptosis。在神经元-小胶质细胞共培养体系中，NAC能有效消除ROS并阻断P2X7R/NLRP1/caspase-1轴，减轻焦亡性神经元损伤。
Mito-TEMPO是一种线粒体靶向抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并高效清除线粒体ROS（mtROS）。在青光眼小鼠模型中，它通过Drp1介导的线粒体功能障碍抑制了高眼压诱导的视网膜神经节细胞PANoptosis。在帕金森病模型中，它能抑制mtROS产生和NOX4活性。
褪黑素是一种具有抗氧化特性的激素。在脊髓缺血再灌注损伤大鼠模型中，它能减少氧化应激并抑制驱动PANoptosis信号的PANoptosome复合物（ZBP1和NLRP3）的激活。在高眼压损伤的小鼠视网膜中，褪黑素能减少视网膜神经节细胞丢失，改善视觉功能。
线粒体动力学调节剂Mdivi-1通过抑制DRP1的GTP酶活性来改善线粒体功能，并在青光眼模型中下调凋亡标志物、焦亡相关蛋白和坏死性凋亡标志物，全面抑制PANoptosis的激活。VBIT-12则通过抑制VDAC1寡聚化来防止线粒体膜通透性改变，减轻视网膜缺血再灌注损伤中的线粒体氧化应激和PANoptosis激活。
在细胞死亡通路特异性抑制剂方面，广谱caspase抑制剂Q-VD-OPh可阻断α-突触核蛋白诱导的线粒体损伤和神经元丢失。caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK在实验性青光眼中保护视网膜神经节细胞免受凋亡和小胶质细胞驱动的炎症损伤。caspase-1抑制剂YVAD-CMK能抑制α-突触核蛋白诱导的caspase激活。BCL-2抑制剂ABT-199（Venetoclax）在阿尔茨海默病模型中显著减少了过度磷酸化tau阳性神经元的数量。
针对坏死性凋亡通路，RIPK1抑制剂Nec-1和Nec-1s在帕金森病模型中通过抑制RIPK1磷酸化来抑制小胶质细胞激活并提供神经保护作用。RIPK3抑制剂GSK'872可减轻脊髓损伤后的线粒体完整性丧失和ROS过度积累。MLKL抑制剂Necrosulfonamide能提高抗氧化能力并抑制MLKL依赖性坏死性凋亡。
针对焦亡通路，NLRP3炎症小体抑制剂MCC950在帕金森病模型中减少了炎症小体激活、α-突触核蛋白聚集和多巴胺能变性。另一种NLRP3抑制剂CY-09在实验性卒中后通过NLRP3炎症小体通路抑制神经炎症。普鲁士蓝纳米酶则通过清除ROS和抑制NLRP3炎症小体激活，减少帕金森病模型中的线粒体膜电位损伤和焦亡。
