《Journal of Advanced Research》：Synergistic regulation of SLC7A11 and glucose-6-phosphate dehydrogenase in redox homeostasis governs decidualization: a mechanistic insight into adenomyosis-related infertility
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子宫腺肌症严重影响女性生育力，其病因与内膜间质细胞(ESC)蜕膜化缺陷密切相关，但具体的氧化还原代谢机制尚不清楚。研究人员聚焦于铁死亡与蜕膜化的关联，探究了溶质载体家族7成员11(SLC7A11)与磷酸戊糖途径(PPP)关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)在维持氧化还原稳态中的协同作用。结果表明，在腺肌症中，SLC7A11-G6PD轴下调导致铁死亡加剧和蜕膜化受损。该研究揭示了这一代谢轴在保护ESC抵抗铁过载诱导的氧化应激中的关键作用，为恢复腺肌症患者内膜容受性提供了新的潜在治疗策略。
子宫腺肌症是一种影响超过20%育龄妇女的常见妇科疾病，也是导致不孕症的主要原因之一。它常常与反复胚胎种植失败和流产等令人心碎的生育难题联系在一起。尽管子宫切除术是其根治方法，但这也意味着生育能力的永久丧失，因此，深入探究其导致不孕的根本机制迫在眉睫。目前认为，子宫腺肌症导致生育功能受损的一个关键因素是子宫内膜间质细胞(Endometrial Stromal Cells, ESCs)的蜕膜化过程存在缺陷。蜕膜化是指子宫内膜间质细胞从成纤维细胞样转变为特化的、具有分泌功能的蜕膜间质细胞(Decidual Stromal Cells, DSCs)的过程，这一转变对于建立胚胎植入所必需的“内膜容受性”以及后续的胎盘发育至关重要。
那么，是什么阻碍了腺肌症患者子宫内的ESCs顺利完成这一关键的转变呢？近年来，一种名为“铁死亡”(Ferroptosis)的新型细胞死亡方式引起了研究者的注意。它是一种铁依赖性的、由过度脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。腺肌症独特的病理生理特征——包括周期性的月经出血以及富含铁的血液沉积物在子宫肌层的累积——恰恰创造了一个极易诱发铁死亡的微环境。然而，铁死亡与腺肌症患者蜕膜化能力受损之间的直接因果联系尚未得到证实。带着这个疑问，一支来自浙江大学医学院的研究团队，对一篇题为《SLC7A11与G6PD在氧化还原稳态中的协同调控决定了蜕膜化：对子宫腺肌症相关不孕的机制见解》的论文进行了深入研究，该成果发表在国际知名期刊《Journal of Advanced Research》上。
为了回答这个核心问题，研究团队运用了多层次的实验策略。他们首先采集了来自腺肌症患者和对照人群的在位子宫内膜组织样本，并利用他莫昔芬诱导的小鼠腺肌症模型进行体内验证。在体外，研究人员成功分离并培养了原代人类ESCs，并使用药物（甲羟孕酮 MPA 和 8-溴-cAMP）诱导其发生蜕膜化。关键技术手段包括：利用基因沉默（RNA干扰）和腺病毒过表达来操控特定基因（SLC7A11和G6PD）的表达；采用稳定同位素示踪技术和液相色谱-质谱(LC-MS)联用技术进行代谢组学分析，以追踪细胞内的代谢通路变化；同时，还运用了包括活性氧检测、脂质过氧化检测、铁含量测定、NADPH/NADP+比率测定在内的多种生化分析技术，来评估细胞的氧化还原状态和铁死亡倾向。
研究结果揭示了腺肌症患者内膜中存在一个清晰的“铁死亡”特征谱。
1. 子宫腺肌症患者的在位子宫内膜表现出铁死亡特征
通过对临床样本的免疫组织化学和分子检测，研究人员发现，与正常对照相比，腺肌症患者的在位内膜组织中，脂质过氧化标记物4-HNE显著积聚，而关键的抗铁死亡蛋白SLC7A11和GPX4的表达则明显下调。同时，细胞内的铁离子（Fe2+）含量和脂质过氧化产物丙二醛(Malondialdehyde, MDA)水平也显著升高，这些发现共同表明腺肌症患者的ESCs处于一种易于发生铁死亡的状态。
2. 腺肌症小鼠模型重现了铁死亡表型与蜕膜化障碍
研究人员利用他莫昔芬诱导的小鼠腺肌症模型证实了这一发现。与临床样本一致，腺肌症模型小鼠的子宫中也显示出SLC7A11和GPX4表达降低、4-HNE积聚的现象。更重要的是，当对这些小鼠进行人工诱导蜕膜化时，它们表现出显著的蜕膜反应减弱（蜕膜瘤体积和重量减小），这直接将前文发现的促铁死亡微环境与核心的蜕膜化能力缺陷联系了起来。
3. 蜕膜化过程上调SLC7A11并增强谷胱甘肽抗氧化系统
那么，正常的蜕膜化过程又是如何保护细胞免于铁死亡的呢？研究人员通过对多个公共基因表达数据库的荟萃分析以及体内外实验发现，SLC7A11在蜕膜化过程中被显著上调。这种上调是一个功能性的适应：它增强了细胞对胱氨酸（Cystine）的摄取，而胱氨酸是合成谷胱甘肽(Glutathione, GSH)的关键前体。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，其还原型(GSH)可以保护细胞免受氧化损伤。实验证实，成功蜕膜化的细胞不仅SLC7A11表达增加，其胱氨酸摄取量、谷胱甘肽还原酶(GR)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的活性也相应提高，同时脂质过氧化水平和GSSG/GSH（氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽）比值下降，说明其抗氧化防御能力得到全面增强。
4. SLC7A11表达与子宫内膜容受性正相关
内膜容受性（即内膜接受胚胎着床的能力）是蜕膜化的直接体现。研究人员发现，在月经周期中，SLC7A11的表达在容受性最强的分泌中期达到峰值。进一步分析发现，SLC7A11的表达水平与已知的容受性正性标志物（如HOXA10和LIF）呈强正相关，而与负性标志物BCL6呈负相关。这意味着，SLC7A11的表达水平越高，内膜容受性可能就越好。
5. SLC7A11活性对于蜕膜化不可或缺
为了验证SLC7A11的功能必要性，研究人员使用小干扰RNA(siRNA)敲低其表达，或用药物（Erastin和柳氮磺胺吡啶）抑制其功能。结果一致显示，SLC7A11的缺失或功能抑制会严重损害蜕膜化，具体表现为蜕膜化标志物IGFBP1和催乳素(PRL)的表达和分泌显著减少。
6. 蜕膜化重塑葡萄糖代谢，增强磷酸戊糖途径(PPP)
细胞要维持强大的抗氧化能力，除了原料（胱氨酸）充足，还需要足够的“还原力”。研究人员发现，蜕膜化过程中细胞也进行了广泛的代谢重编程，葡萄糖摄取和糖酵解都显著增强。更重要的是，他们通过13C-葡萄糖示踪代谢组学分析发现，磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway, PPP)的代谢通量也同步增强。PPP是细胞产生还原型辅酶II(NADPH)的主要来源，而NADPH是谷胱甘肽再生循环中所必需的电子供体。
7. PPP限速酶G6PD通过维持NADPH产生来支持蜕膜化
磷酸戊糖途径的增强由其限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase, G6PD)驱动。研究人员发现，G6PD在蜕膜化的ESCs中表达上调。使用G6PD抑制剂或基因敲低抑制其功能后，蜕膜化过程同样受到严重阻碍。这证明了由G6PD催化的PPP是蜕膜化过程中NADPH生成的关键通路。
8. SLC7A11与G6PD协同维持蜕膜化中的氧化还原稳态
至此，研究揭示了两个关键环节：SLC7A11提供合成谷胱甘肽的前体，而G6PD则提供还原谷胱甘肽所需的NADPH。那么它们是独立工作还是协同作用呢？进一步的组合基因操作实验给出了明确答案：同时过表达SLC7A11和G6PD能最大程度地促进蜕膜化标志物表达，而同时敲低二者则造成最严重的损害。过表达一个而敲低另一个则会导致功能失衡，例如，过表达SLC7A11而敲低G6PD会因NADPH供应不足而损害细胞活力，表明高SLC7A11活性使细胞对G6PD产生了依赖。这种协同作用在生化指标上也得到印证：二者共表达能最有效地降低氧化应激指标（GSSG/GSH比值和MDA），而破坏其平衡则会加剧氧化应激。
9. SLC7A11与G6PD协同保护蜕膜化细胞抵抗铁过载应激
腺肌症的一个特征是铁过载的微环境。研究人员模拟了这一情况，发现中等程度的铁剂（枸橼酸铁铵，FAC）处理甚至能促进蜕膜化并上调SLC7A11和G6PD的表达，显示出细胞的适应性反应。但当使用更具活性的亚铁盐（硫酸亚铁，FAS）进行强刺激时，蜕膜化则受到严重抑制。此时，只有同时过表达SLC7A11和G6PD才能完全逆转这种抑制，而单独过表达任何一种效果均有限。这证明，SLC7A11-G6PD轴共同构成了抵抗铁过载氧化应激、保护蜕膜化过程的关键防线。
在讨论与结论部分，本研究系统地阐明了铁死亡作为连接铁代谢紊乱与子宫腺肌症蜕膜化缺陷的机制桥梁。研究首次提出，SLC7A11和G6PD共同构成一个协同的氧化还原保护轴。在生理性蜕膜化过程中，该轴被上调，SLC7A11介导的胱氨酸摄取支持谷胱甘肽的合成，而G6PD驱动的磷酸戊糖途径则为谷胱甘肽的再生提供必需的NADPH，两者共同作用维持了细胞内的氧化还原稳态，使细胞能够耐受甚至利用一定水平的铁离子来完成分化过程。然而，在子宫腺肌症中，这一关键轴（SLC7A11–G6PD）被下调，导致细胞的抗氧化防御能力崩溃，无法应对病理性的铁过载环境，从而使得ESCs更容易发生铁死亡，最终导致蜕膜化失败和内膜容受性降低。
这项研究的意义重大。它不仅为理解子宫腺肌症导致不孕的分子机制提供了全新的视角，而且将SLC7A11–G6PD代谢轴确立为调控子宫内膜容受性的核心节点。这提示，SLC7A11的表达水平有潜力作为评估内膜容受性的生物标志物。更重要的是，该研究为开发新的治疗策略指明了方向。针对这一氧化还原轴进行干预，例如使用药物激活SLC7A11/G6PD通路或补充谷胱甘肽/NADPH，可能成为恢复腺肌症患者子宫内膜功能、改善其生育结局的潜在治疗方法，为众多受此困扰的女性带来新的希望。
