在Cp*Co(III)/手性酸催化下，硫酰胺的不对称C(sp3)?H二烯化反应

《Journal of Catalysis》：Asymmetric C(sp3)???H dienylation of thioamides under Cp*Co(III)/Chiral acid catalysis

Cp*Co(III)催化体系与手性二苯甲酸衍生物协同实现sp3 C-H键高选择性二烯烃化反应，以硫酰胺和丙烯酸酯为模型底物，在温和条件下获得产率88%且对映体过量比达95:5的产物，DFT计算证实外部羧酸辅助的金属化-去质子化机制主导手性传递。

　　

Bholanath Garai | Arka Ghosh | Sayan Dutta | Bholanath Maity | Luigi Cavallo | Basker Sundararaju

印度理工学院坎普尔分校化学系，208016，坎普尔，北方邦，印度

摘要

我们开发了一种催化性的、对映选择性的β-C(sp³)–H二烯化反应，用于硫酰胺的转化。该反应利用了阳离子型Cp*Co(III)配合物与手性联萘基羧酸的组合。烯丙基碳酸酯作为有效的二烯替代物，在温和条件下实现了区域选择性和对映选择性的C–H官能化。该反应对多种官能团具有广泛的耐受性，能够以高产率（高达95:5的ee值）合成有价值的二烯化产物。通过DFT计算支持的机理实验表明，C–H激活是对映性决定的步骤，而迁移插入步骤是反应的限速步骤，其中手性酸的立体和电子性质对于不对称诱导至关重要。

引言

碳–氢键的直接官能化已成为合成有机化学中一种强大且可持续的策略，无需使用预官能化的底物或多步合成即可高效构建复杂分子[1],[2],[3]。这种方法在原子和步骤经济性方面表现出色，并在过去二十年里取得了显著进展，特别是在药物和生物相关化合物的后期官能化领域[4]。在各种过渡金属催化剂中，9族金属在其+3氧化态下（通过五甲基环戊二烯基配体Cp*固定），如Cp*Rh(III)和Cp*Ir(III)，在C–H激活过程中表现出显著的效能。然而，Cp*Co(III)（[Rh]和[Ir]的3d同系物）的首次用于催化C–H键官能化的研究是由Matsunaga和Kanai在2013年完成的[6]，由于其独特的反应性、稳定性和成本效益而逐渐受到重视。Cp*Co(III)催化剂（无论是中性的还是阳离子型的）在激活C(sp²)–H键方面特别有效[7]。尽管如此，任何金属激活C(sp³)–H键仍然具有较大的挑战性，主要是因为缺乏易于与金属中心相互作用的高能填充轨道或低能空轨道[8]。此外，这类转化的成功往往取决于偶联伙伴的性质，后者在稳定C–H激活后的金属环中起着关键作用。在C(sp³)–H激活机制中还存在额外的复杂性，尤其是在羧酸辅助的途径中[9]。虽然羧酸辅助的协同金属化-脱质子化（CMD）方法已广泛应用于C(sp²)–H键，但其是否适用于C(sp³)–H键仍需针对每个系统进行谨慎评估。2016年，我们的团队首次报道了使用Cp*Co(III)催化的C(sp³)–H键激活，通过炔烃作为π-偶联伙伴实现了C(8)位的选择性烯丙基化（方案1a (i)）[10]。量子化学计算表明，外部羧酸辅助的CMD途径在能量上更优（比内部碱辅助途径高11.3 kcal/mol）。随后，Dixon和Seayad在他们的硫酰胺导向的C(sp³)–H酰胺化协议中证实了这种外部碱辅助的CMD机制（方案1a (ii)）[11]。

后来，Matsunaga详细研究了使用手性羧酸作为外部碱进行对映选择性的C(sp³)–H激活，从而在C–H激活过程中引入了手性（方案1b (i)）[12]。同时，Cramer的联萘基Cp^X体系也被用于不对称C–H键官能化研究，但迄今为止该催化体系仅被报道用于钴对C(sp²)–H键的官能化[13]。

尽管Cp*Co(III)在C(sp²)–H键官能化方面取得了广泛进展[7]，但在C(sp³)–H键官能化方面，其适用的偶联伙伴非常有限，主要包括炔烃[10]、烯烃[14a-c]、氮杂环丙烷前体[11],[14]、有机硼酸酯[15],[15](a)以及卡宾插入[15b]（仅限于外消旋版本），而在手性版本中仅实现了C-N键的形成[16]。直到最近，Dixon及其同事才报道了使用Cp*Co(III)/手性羧酸催化体系对炔烃进行C(sp³)–H键烯丙基化（方案1b (ii)）[17]。据我们所知，尚未有使用任何过渡金属催化剂通过烯丙基衍生物直接和对映选择性地进行C(sp³)–H二烯化的报道[18]。受我们对Cp*Co(III)催化[19]和不对称C–H官能化[20]持续兴趣的驱动，本文报道了首次使用烯丙基碳酸酯作为有效的π-偶联伙伴，在温和条件下实现对硫酰胺的对映选择性C(sp³)–H二烯化（方案1c）。

结果与讨论

我们首先使用硫酰胺1a-N1和烯丙基碳酸酯2a作为模型底物，在钴催化剂存在下进行实验。在二氯甲烷中，加入10 mol%的二阳离子Cp*Co(III)配合物和100 mol%的戊二酸（0.4 M），在70°C下反应12小时后，获得了β-C(sp³)–H二烯化产物3aa，产率为88%。这一出乎意料但高效的C(sp³)–H官能化结果促使我们探索这一转化的手性变体，据我们所知，这一变体尚未被研究过。

结论

总结来说，我们首次报道了使用烯丙基碳酸酯作为二烯替代物，在Cp*Co(III)催化下实现的对硫酰胺的区域选择性、立体选择性和对映选择性的β-C(sp³)–H二烯化。该反应在温和条件下高效进行，仅使用手性联萘基羧酸作为手性来源，并与非手性的阳离子型Cp*Co(III)催化剂结合。该协议具有广泛的底物适用性，能够以良好的产率获得二烯化产物3。

Bholanath Garai：撰写初稿、验证、方法学研究、数据分析。 Arka Ghosh：研究工作。 Sayan Dutta：撰写初稿、验证、研究工作。 Bholanath Maity：监督、方法学研究、数据分析。 Luigi Cavallo：审稿与编辑、验证、监督、方法学研究。 Basker Sundararaju：审稿与编辑、撰写初稿、项目管理、资金获取、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

BS感谢CEFIPRA的资助（编号：IF-7305-1），BG感谢PMRF的财务支持。BS和BG同时感谢IITK提供的基础设施。S.D.、B.M.和L.C.感谢KAUST超级计算实验室提供的Shaheen III超级计算机计算资源。L.C.还感谢KAUST通过资助编号为REI/1/5246、URF/1/5063-01-01和URF/1/6438的资助。