《The Journal of Chemical Thermodynamics》：Volumetric and Viscometric analysis of
l-serine in aqueous potassium Clavulanate solutions: Insights into molecular interactions and structural modifications
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本研究通过体积和粘度测量，探究了298.15–313.15 K、0.25–1.00 mol·kg?1范围内l-丝氨酸与钾氯拉坦在水溶液中的相互作用。计算得表观摩尔体积、极限摩尔体积、部分摩尔膨胀系数及其温度导数，结合cosphere重叠模型和琼斯-多尔方程分析，发现l-丝氨酸具有结构形成倾向，主要由氢键主导。结果为三元氨基酸-药物系统的热力学和药物溶液化学提供新见解。
米娜克希·V·拉蒂（Meenakshi V. Rathi）| 阿莎·D·帕瓦尔（Asha D. Pawar）| 乔蒂·J·佩卡莱（Jyoti J. Pekhale）| 瓦尼塔·N·卡萨尔（Vanita N. Kasar）
印度马哈拉施特拉邦纳希克市纳希克路66号NSC科学学院，RNC艺术学院和JDB商学院，邮编422001
摘要
在水介质中，氨基酸与药物盐之间的分子相互作用对于理解药物的稳定性、溶解度及制剂行为至关重要。尽管克拉维酸钾（Potassium clavulanate）在制药领域有广泛的应用，但关于其与生物相关共溶剂（如L-丝氨酸（l-serine）相互作用的热力学数据仍然有限。本研究利用体积法和粘度法，在298.15–313.15 K的温度范围内以及不同浓度（0.25–1.00 mol·kg?1）下，探究了L-丝氨酸和克拉维酸钾水混合物中的溶质-溶质及溶质-溶剂相互作用。通过实验数据，我们评估了表观摩尔体积（V?,?）、极限摩尔体积（V?,?∞）、偏摩尔膨胀系数（E??）及其温度导数（?E??/?T）。采用球形模型解释了传递体积（Δtr,V?,?∞），并利用琼斯-多尔方程（Jones–Dole equation）分析了粘度数据，以确定B系数和活化参数（Δμ??,#、Δμ??#）。正的?E??/?T和B值表明L-丝氨酸具有形成结构的倾向，这种倾向主要由氢键相互作用主导。这些发现为三元氨基酸-药物系统提供了新的热力学见解，并有助于更深入地理解与药物溶液化学相关的溶剂化行为。
引言
在生物化学、药物科学和溶液化学等领域，理解多组分系统中的分子相互作用至关重要[1]。这些相互作用有助于了解溶剂化行为、结构变化及生化相容性，而这些对于药物制剂和递送至关重要[2][3]。密度、粘度和体积参数等热物理性质能够提供有关水溶液和混合溶剂系统中溶质-溶质及溶质-溶剂相互作用的重要信息。本研究聚焦于三元系统——由L-丝氨酸（一种生物相关的氨基酸）、克拉维酸钾（一种抗生素辅助剂）和水组成的混合物。L-丝氨酸是一种天然存在的极性两性氨基酸，在蛋白质合成、细胞增殖和代谢途径中起着核心作用[4][5][6]。它同时具有羟基和胺基官能团，这些官能团促进了水介质中的复杂分子间相互作用。由于其生物学意义以及形成氢键的能力，L-丝氨酸常被用于研究溶剂化效应和生物及药物环境中的分子间作用[7][8]。
克拉维酸钾是克拉维酸（clavulanic acid）的钾盐，是一种β-内酰胺酶抑制剂，通常与β-内酰胺类抗生素（如阿莫西林）联合使用，以对抗抗生素耐药性[9][10]。虽然单独使用时其抗菌活性较弱，但它通过抑制降解抗生素的细菌酶来增强抗生素的效果[11]。其离子性质和分子结构使其能够在水溶液中参与多种相互作用，尤其是与氨基酸等生物相关溶质的相互作用[12]。
L-丝氨酸与克拉维酸钾之间的相互作用尤为重要，因为它模拟了生物流体中的条件——在这种条件下，氨基酸和药物分子共存并相互作用。研究这些相互作用有助于了解氨基酸如何影响药物化合物在体内的溶解度、稳定性和转运行为。这类知识对于制剂科学非常宝贵，因为在设计有效且安全的治疗产品时，必须充分理解活性药物成分（APIs）与辅料或生物分子之间的相容性。此外，探索β-内酰胺酶抑制剂与氨基酸之间的分子相互作用有助于更好地理解药物-生物分子的相容性，这对药物递送、吸收和代谢至关重要。
因此，本研究探讨了298.15–313.15 K温度范围内L-丝氨酸在克拉维酸钾水溶液中的体积、密度和粘度性质。实验数据用于计算表观摩尔体积、极限表观摩尔体积、琼斯-多尔粘度系数和活化参数等热力学参数，从而阐明这些三元系统中分子相互作用的本质和强度。本研究的结果旨在促进对生物相关介质中溶质行为的深入理解，并支持药物和生化制剂的合理设计。
尽管已有许多研究探讨了氨基酸和药物分子在水溶液和混合溶剂系统中的热力学和传输性质，但L-丝氨酸与克拉维酸钾之间的具体相互作用仍鲜有研究。以往的研究主要集中在电解质、碳水化合物和含药物系统中的氨基酸行为，或克拉维酸盐与其他溶质的物理化学性质上[13][14][15][16]。尽管L-丝氨酸在水合克拉维酸钾溶液中的系统具有潜在的重要性，但对其在不同温度条件下的热力学和相互作用行为的科学关注仍然有限。因此，我们假设温度在该系统中调节溶质-溶质和溶质-溶剂相互作用方面起着决定性作用。本研究的目标是：(i) 确定L-丝氨酸在水合克拉维酸钾溶液中的精确密度和粘度值；(ii) 计算表观摩尔体积、偏摩尔膨胀系数和粘度系数等热力学和传输参数；(iii) 阐明影响系统稳定性和溶剂化动力学的分子相互作用。
材料
L-丝氨酸（纯度>99.0%）和克拉维酸钾（纯度>99.5%）分别从印度SD Fine Chem. Ltd.和Everon Life Sciences Pvt. Ltd.购买，无需进一步纯化。为去除残留水分，将化合物在室温下真空干燥，然后储存在五氧化二磷（P?O?）干燥剂中直至使用。所用化学品的规格和纯度详细信息见表1。
方法
表观摩尔体积
在298.15、303.15、308.15和313.15 K的温度下，测量了L-丝氨酸在水和克拉维酸钾水溶液（浓度约为0.25、0.50、0.75和1.00 mol·kg?1）中的实验密度数据，结果见表2。为了验证实验方法的有效性，还将L-丝氨酸在纯水（0.00 mol·dm?3）中的密度值与可靠的文献数据[19][20][21]进行了比较，这些数据也包含在表2中。此外，图1a也展示了相关结果。
结论
L-丝氨酸在克拉维酸钾水溶液中的体积和粘度参数为了解溶质-溶剂相互作用提供了宝贵见解。为了确保测量数据的可靠性和准确性，我们将实验结果与先前报道的水-L-丝氨酸系统的密度和粘度值进行了比较。实验结果与文献趋势的高度一致性进一步验证了实验的有效性。
作者贡献声明
米娜克希·V·拉蒂（Meenakshi V. Rathi）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究监督、方法设计。
阿莎·D·帕瓦尔（Asha D. Pawar）：撰写 – 审稿与编辑、数据分析、概念构建。
乔蒂·J·佩卡莱（Jyoti J. Pekhale）：撰写 – 审稿与编辑、数据分析、概念构建。
瓦尼塔·N·卡萨尔（Vanita N. Kasar）：方法设计、数据分析。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者衷心感谢浦那Savitribai Phule大学和纳希克H.P.T. Arts R.Y.K科学学院的Gokhale教育协会提供了进行研究所需的研究设施和资源。同时，特别感谢所有同事在整个研究过程中提供的宝贵指导、建设性反馈和持续支持。
