编辑推荐：
这篇综述重点探讨了皮肤与中枢神经系统之间的双向通信——皮肤-脑轴，及其在特应性皮炎、银屑病、慢性瘙痒等疾病中的作用。文章系统回顾了用于研究该轴心互作的传统与新兴体外模型，并着重介绍了可集成到高级皮肤模型和器官芯片中的微纳传感技术（如微电极阵列MEAs、有机电化学晶体管OECTs、电化学生物传感器等），旨在实现对神经活动、屏障动态和神经免疫信号的实时、多重监测，为开发下一代研究工具和治疗方法提供指导。
皮肤不仅仅是我们身体的保护层，它还是一个活跃的感觉器官，与大脑进行着持续不断的“对话”。这种双向通信网络被称为皮肤-脑轴，它协调着从触觉、温觉到痛觉和瘙痒的复杂感知，同时也调节着皮肤的屏障功能、免疫反应甚至毛发生长。当这个精密系统失调时，便会引发一系列临床疾病，给全球数百万人带来沉重的医疗和社会经济负担。
皮肤-脑轴的生物学基础
要理解皮肤-脑轴的运作，首先要了解皮肤的神经支配结构。皮肤是人体神经分布最丰富的器官之一，包含传入的感觉纤维和传出的自主神经投射。感觉神经元的外周轴突延伸至皮肤，其末梢在表皮层内形成游离神经末梢。这些纤维根据其传导速度和髓鞘化程度主要分为三类：传导速度快、有髓鞘的Aβ纤维；薄髓鞘的Aδ纤维；以及无髓鞘的C纤维。Aβ纤维主要与触觉小体等特殊感受器相连，介导精细的触觉辨别和本体感觉。而Aδ和C纤维则主要负责编码伤害性（疼痛）、温度觉和痒觉信号。
近年来，研究颠覆了“感觉仅由神经元负责”的传统观念。角质形成细胞、默克尔细胞、成纤维细胞等非神经元细胞被证明在感觉传导中扮演着关键角色。例如，角质形成细胞表达多种瞬时受体电位（TRP）通道，如TRPV1、TRPM8等，使其能够直接感知热、冷和化学刺激。当被激活时，角质形成细胞会释放ATP、细胞因子等信号分子，调制附近感觉神经末梢的活动。更有研究通过相关光镜和电镜技术，在人类皮肤活检样本中发现了角质形成细胞与感觉神经末梢之间存在类似突触的结构，揭示了二者通过SNARE依赖的囊泡释放机制进行直接通信的可能性，表明它们可能共同构成一个双位点感觉受体复合体。
皮肤产生的信号通过背根神经节神经元传递至脊髓背角，进行初步整合和特异性处理，随后上行传递到丘脑、感觉皮层等高级中枢，形成有意识的感知。同时，下行调节系统（如源自中脑导水管周围灰质、延髓头端腹内侧区的通路）能够调节脊髓的兴奋性，从而影响外周感觉阈值。这种中枢与外周之间的递归式反馈环路，构成了皮肤-脑轴动态调控的核心。
当前研究皮肤-脑轴的实验模型
深入理解皮肤-脑轴的细胞和分子对话，需要能够捕捉皮肤细胞、外周与中枢神经元、免疫组分及神经内分泌信号之间复杂相互作用的模型。动物模型长期以来揭示了行为、神经免疫通讯和疾病外周敏化等方面的基本机制，但其转化价值受到物种间固有差异的限制。
因此，研究趋势正转向基于人类细胞的实验体系。这些体外平台根据复杂度和生理相关性，呈现出一个递进光谱：
- •
二维共培养系统：这是解析细胞间通讯的基础工具。例如，将感觉神经元与角质形成细胞直接共培养或使用Transwell等分隔式培养，可以研究ATP介导的信号传递或神经营养因子（如神经生长因子NGF）对神经突生长的调控。这类模型通量高、重复性好，适用于探究明确的神经-皮肤信号通路。
- •
三维神经支配构建体：为了重现组织结构和细胞外基质，研究人员开发了重建的人类表皮或全层皮肤等效物。将感觉神经元（来源包括背根神经节神经元或诱导多能干细胞iPSC分化的神经元）引入这些构建体的真皮层，可以形成初步的神经-皮肤网络，用于研究轴突导向、机械转导和伤害性反应。一些先进模型已经展示了iPSC来源的神经元能够在胶原或纤维蛋白基质中长期存活，并将神经突延伸至已分化的表皮层，在伤口或炎症细胞因子（如IL-4、IL-13）刺激下表现出特定的相互作用。
- •
其他相关模型：包括离体人类皮肤外植体，它保留了最接近天然状态的皮肤结构，可用于研究神经源性炎症；以及皮肤芯片等微生理系统，这类平台通过微流控技术将工程化皮肤组织与可灌注通道集成，并能将神经元胞体与轴突末梢空间分离，从而允许对表皮界面施加局部刺激（热、机械、化学），同时在下游通过钙成像或电生理记录监测神经元反应，实现了对信号传播过程的可控观测。
尽管现有模型已取得重要进展，但普遍存在一些局限性。许多三维模型对外周感觉编码的关注多于中枢神经系统组分，而中枢敏化等关键过程涉及上行通路和中枢神经环路的可塑性。此外，对神经元活动的评估大多依赖免疫组化、钙成像或终点法测量分泌物，缺乏对动作电位发放、神经肽快速释放等瞬态事件的实时、高时空分辨率监测。这为下一代集成化传感平台的开发提供了明确的方向和需求。
用于研究皮肤-脑轴的传感器与技术
整合纳米和微米尺度的生物传感器与先进的细胞界面技术，是提升现有模型能力、动态解析皮肤-脑轴互作的关键前沿。这些传感器根据检测原理可分为电学、电化学、光学和机械传感器等，它们能够实时监测工程化组织中的多种关键参数：
- •
电生理活动监测：微电极阵列（MEAs） 能够非侵入地记录神经元网络的场电位和动作电位发放，已成功应用于监测皮肤等效物中感觉神经元对辣椒素等刺激的反应。
- •
屏障完整性评估：跨上皮电阻（TEER）测量是评估表皮屏障功能的金标准。通过集成在培养装置内的电极，可以无损、连续地监测皮肤模型的屏障形成与破坏过程。
- •
神经化学信号检测：电化学生物传感器和离子选择性电极能够实时检测细胞微环境中特定的神经递质（如谷氨酸）、离子（如Ca2+、K+）或代谢物浓度的动态变化。有机电化学晶体管（OECTs） 因其高灵敏度和生物相容性，在检测多巴胺等分子方面展现出优势。
- •
力学传感：声学器件和阻抗传感可用于监测细胞层或组织构建体的机械特性变化，这对于研究涉及机械转导或组织重塑的过程尤为重要。
将这些传感技术集成到皮肤-脑轴模型中的策略主要包括“芯片内集成”（传感器嵌入培养平台内部）、“串联式集成”（模块化传感器单元连接不同培养区间）和“芯片外分析”（对收集的流出液进行外部检测）。尽管将这些先进传感方案全面应用于复杂的神经支配皮肤模型仍处于早期阶段，但它们在更简单的器官芯片系统中展现出的潜力，为未来构建能够实时、多重、高分辨率捕捉皮肤-脑轴双向信号对话的下一代研究平台铺平了道路。
结论与展望
皮肤-脑轴是一个高度集成的双向通信系统，将外周感觉、中枢处理、免疫调节和内分泌功能紧密联系在一起。其失调是多种慢性皮肤病和神经性疼痛的核心病理环节。尽管以iPSC技术和器官芯片为代表的先进体外模型取得了显著进展，但大多数现有平台在长期稳定性、细胞复杂性（特别是包含功能性中枢神经组件）、以及实时动态监测能力方面仍面临挑战。
未来发展的核心在于融合：将高保真的人类细胞衍生模型（包含感觉神经元、皮肤细胞、免疫细胞，乃至中枢神经组件）与多功能、微创的集成传感技术相结合。这需要跨学科合作，共同解决生物污染、传感器漂移、机械匹配等工程与转化难题。成功开发这类下一代“传感器化”平台，不仅能以前所未有的时空分辨率揭示皮肤-脑轴在健康和疾病中的运作机制，还将极大地推动针对慢性瘙痒、疼痛和神经炎症性疾病的新型治疗策略的发现与验证，最终实现从基础研究到临床治疗的快速转化。
