蛛网膜下腔出血患者的尼莫地平剂量及其药代动力学变异性

《Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma》：Nimodipine dosing and pharmacokinetic variability in subarachnoid hemorrhage patients

SAH患者口服和鼻饲尼莫地平药代动力学研究，发现进食状态和给药途径显著影响生物利用度，CSF渗透率低且个体差异大。人口药代模型提示年龄影响清除率，需个体化给药优化。

　　

Judith Bellapart | María Patricia Hernández-Mitre | Xiaolin Wu | Steven C. Wallis | Melissa-Lassig Smith | Janine Stuart | Cheryl Fourie | Amelia Livermore | Jason A. Roberts

澳大利亚皇家布里斯班妇女医院

摘要

背景

尼莫地平仍然是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）后延迟性脑缺血（DCI）的唯一预防药物。DCI的病因复杂多样，临床表现各异，因此无法仅根据临床状况来决定用药剂量。尽管如此，尼莫地平仍通常以固定剂量给药，而不考虑患者的具体因素，如体重、器官功能或药物在靶点的渗透情况。了解尼莫地平的药代动力学特性可能有助于制定个体化的给药方案，从而提高治疗效果。本研究旨在描述SAH患者口服尼莫地平在血浆和脑脊液（CSF）中的药代动力学特征。

方法

纳入标准为：年龄≥18岁、临床需要使用尼莫地平的SAH患者。对这些患者进行了连续的血浆和CSF采样。尼莫地平浓度通过超高性能液相色谱-串联质谱法进行测定。药代动力学分析采用了非 compartmental 方法和非线性混合效应模型，并评估了给药途径（口服 vs 鼻胃管）和进食状态（进食 vs 禁食）对药物作用的影响。

结果

共纳入30名患者（70%为女性；平均体重78.6 ± 20 kg；平均年龄57 ± 12岁；30% ≥ 65岁）。双室群体药代动力学模型（包括一级吸收和线性消除过程）能够较好地拟合数据，年龄被确定为影响药物清除率的重要协变量。CSF与血浆中的尼莫地平浓度比值中位数为0.35%，表明药物在CSF中的渗透量极少，且个体间差异较大。进食显著降低了尼莫地平的生物利用度，无论是口服还是鼻胃管给药，在进食状态下血浆中的药物浓度均低于禁食状态。

结论

鼻胃管给药和进食状态可能会降低尼莫地平的生物利用度。尼莫地平在CSF中的渗透量极少且差异显著。群体药代动力学模型表明年龄是影响药物清除率的关键因素。可能需要优化尼莫地平的给药方案。未来有必要开展更多大规模研究，以确定其最佳剂量。

引言

蛛网膜下腔出血（SAH）是导致神经系统发病率和死亡率的重要原因[1][2]，常会导致患者出现严重的功能障碍和心理问题，从而影响其重返社会的能力[3][4]。延迟性脑缺血（DCI）是SAH最常见的并发症，也是继发性中风的主要原因[5]。DCI的发病机制包括脑微血栓形成[6]、脑自动调节功能障碍[7]、皮层扩散性去极化[8]以及血管造影相关的血管痉挛[9]。 尼莫地平是目前唯一广泛用于改善SAH后神经功能的预防药物。传统上，其疗效归因于其对血管痉挛的预防作用。然而，在这些研究结果确立时，DCI的概念尚未明确，且评估疗效的标准较为粗糙。任何非死亡或持续植物状态的情况都被视为“有益”的结果[9]，这一标准已不符合现代医学标准。目前尼莫地平的作用机制仍不明确，其使用也受到了越来越多的质疑[10][11][12][13]，人们开始重新评估其给药策略以优化其治疗效果[15]。 虽然早期研究采用了基于体重的尼莫地平给药方案[16][17][18]，但固定剂量方案很快成为临床常规[19][20][21]。然而，对于体重、代谢率和清除能力不同的患者，固定剂量可能导致血浆中药物浓度低于治疗效果或产生毒性。固定剂量未考虑个体间的药物吸收差异及药物-剂量反应关系的特殊性。患者特定的因素（如肾功能[22]、肝功能[23]、年龄[24]和基因多态性[15][25]）会影响尼莫地平的血浆浓度和疗效。此外，药物相互作用也可能改变血浆浓度[26][27]。给药途径（口服 vs 鼻胃管）和药物制剂（如片剂 vs 胶囊）也会显著影响生物利用度[28][29]。此外，口服与鼻胃管给药在药代动力学方面存在差异[30]。尼莫地平的给药频率也会影响临床效果，例如每两小时30毫克的给药方案（q2h）相比每四小时60毫克的方案（q4h）效果更差[31][32]。 目前，尼莫地平的最佳使用方案仍存在不确定性，主要原因是缺乏明确的治疗血浆或CSF浓度标准、患者间药代动力学差异显著，以及静脉注射尼莫地平后的剂量-反应关系不明确[33]。这些因素凸显了重新评估现有尼莫地平给药方案的必要性。本研究旨在描述接受固定剂量尼莫地平治疗的SAH患者的血浆和CSF药代动力学特征，为未来的剂量研究提供依据。

研究设计、地点和对象人群

这项前瞻性、观察性、开放标签研究于2023年5月至2024年3月在澳大利亚昆士兰州布里斯班的皇家布里斯班妇女医院重症监护室（ICU）进行。研究获得了机构伦理批准（HREC/2022/MNHA/88202），并在纳入研究前获得了每位患者或法定代理人的同意。 研究对象为：年龄≥18岁、被诊断为动脉瘤性SAH的成人患者（SAH的诊断依据为蛛网膜下腔出血的存在）。

结果

共有30名接受尼莫地平治疗的SAH患者参与了本研究，其中27名患者（占30%）在两次采样时均提供了样本。患者的 demographic 和临床特征详见表1和补充表6。共收集了280份血液样本和116份CSF样本进行尼莫地平检测，包括146份第一次采样的血浆样本和134份第二次采样的血浆样本。CSF样本来自13名患者。

讨论

本研究分析了SAH患者服用固定剂量尼莫地平的药代动力学特征。结果显示，进食状态和给药途径会影响药物的吸收和个体间差异。尼莫地平在CSF中的渗透量极少，表明其在中枢神经系统中的分布有限。群体药代动力学模型解释了这些差异，并确定年龄是影响药物清除率的关键因素，提高了研究结果的临床解释性。 研究人群特征反映了...

结论

目前的尼莫地平给药方案未充分考虑个体间差异。群体药代动力学模型表明年龄是影响药物清除率的因素。鼻胃管给药和进食状态会降低尼莫地平的生物利用度。鉴于尼莫地平在CSF中的渗透量极少，优化给药途径和制剂可能有助于提升其治疗效果。

作者贡献声明

Judith Bellapart：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、研究设计、资金申请、数据管理、概念构思。 María Patricia Hernández-Mitre：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计、数据分析。 Xiaolin Wu：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。 Steven C. Wallis：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。 Melissa-Lassig Smith：撰写 – 审稿与编辑、数据管理。 Janine Stuart：撰写 – 审稿与编辑、数据管理。 Cheryl Fourie：撰写 –

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

感谢昆士兰大学临床研究中心（UQCCR MSF）的质谱设施在生物分析方面的技术支持，以及Xiaolin Wu博士在研究中的贡献。J.A. Roberts感谢澳大利亚国家健康与医学研究委员会提供的研究卓越中心资助（APP2007007）和研究员资助（APP2009736），以及昆士兰临床研究奖学金的支持。

资金支持

本研究...