《Journal of Controlled Release》：Beyond the magic bullet: Programming delivery systems to overcome the antibody specificity paradox
编辑推荐：
抗体治疗因特异性悖论陷入瓶颈，需通过抗体-载体整合系统（ACIS）重构治疗范式。ACIS将载体升级为智能感知层，通过增强抗体稳定性、编程时空递送及局部递送策略突破现有局限，同时需解决转化中的制造、安全预测和监管适配三大挑战，最终指向具有自主认知能力的智能疗法新纪元。
马耀伟|周扬一华|徐灿|高佩迅|高慧莉|罗龙龙|高翔
国家安全特殊需求药物国家重点实验室，北京100039，中国
摘要
抗体治疗时代虽然具有革命性，但已达到治疗平台期。我们认为这种停滞源于一个核心且未解决的问题：特异性悖论，即抗体在分子水平上的精确靶向作用被其全身给药的非选择性特性所抵消。本文主张从现有的以抗体为中心的模式转向抗体-载体集成系统（ACIS）的理性设计。在这一框架下，递送系统不再是一个被动的载体，而是被重新定义为一种智能层——一种能够感知生物信号以严格控制药物作用时间和地点的工程化接口。我们系统地分析了实现这一愿景的关键策略，从增强抗体的核心稳定性到编程其时空释放动力学，再到通过局部给药重新定义局部治疗环境。通过批判性地评估转化障碍并展望计算协同设计的未来，本文为最终解决这一悖论提供了战略路线图，从而释放基于抗体的精准医疗的全部未实现潜力。
引言
一个多世纪前，保罗·埃利希设想了一种能够选择性靶向病原体而不对宿主造成附带损害的“神奇子弹”[1]。这一概念在医学上一直是一个基础性的、但主要是理想化的目标，直到单克隆抗体技术的出现。1975年科勒和米尔斯坦的开创性工作催化了一场范式转变，将这一愿景转变为一种可行的治疗策略[2]。随后的几十年见证了科学上的重大进展：从鼠源嵌合体到全人源支架的多代努力[3]。这一进展在针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂的革命性成功中达到了顶峰[4]。这一时代见证了分子弹头的不断改进，从高亲和力的单克隆抗体（如针对Claudin18.2的抗体）[4]，到同时阻断双重检查点的复杂双特异性格式[5]，甚至是将中和抗体与小分子抑制剂结合的协同策略来重塑传统疗法[6]。这些进步开启了基于抗体的免疫治疗时代，并从根本上重新定义了肿瘤学的治疗标准[7]。这个第一个伟大的时代——抗体时代，以掌握抗体分子实体本身为特征，取得了非凡的成功。然而，在其胜利的同时，也暴露了一个深刻且不便的事实：我们在分子设计的方面几乎达到了完美，而其体内递送系统仍然很原始。这种根本性的不协调表明了当前范式的治疗上限，需要过渡到一个新的时代：系统时代。
现有的以抗体为中心的模式迫使该领域陷入了一个根本性的治疗妥协，我们将其定义为特异性悖论。这一悖论表现为一个恶性循环（图1），源于一个根本性的低效问题：(A) 目标位点积累不足，只有极小部分的注射剂量能够到达肿瘤[8]。为了补偿这一点，临床医生被迫采用剂量递增的暴力策略，这直接导致了(B) 剂量限制性的全身毒性，因为抗体涌入健康组织[9]，[10]。这种高的全身负担同时增加了(C) 免疫原性的风险，触发抗药抗体（ADAs），从而中和治疗效果并阻碍长期治疗[11]。经济后果是(D) 高昂的治疗成本，这由巨大的生产需求和不良事件的管理所驱动[12]。支撑这一整个连锁反应的两个根本性脆弱性是：(E) 抗体的固有物理化学不稳定性[13]，[14]以及(F) 显著的患者间药代动力学变异性，这使得标准化给药成为一种冒险[15]，[16]。因此，当务之急不仅仅是改进现有的范式，而是构建其继任者。
解决这一悖论需要一个哲学和战略上的转变：将治疗剂从单一分子重新概念化为一个集成系统。我们提出，抗体治疗的未来在于抗体-载体集成系统（ACIS）的理性设计。至关重要的是，ACIS必须与现有的范式（如“智能药物递送系统”（SDDS）或“刺激响应性载体”区分开来。虽然传统的SDDS通常基于“容器-货物”模型运作——其中载体是独立的运输工具，药物是被动的乘客——但ACIS则是由结构和功能上的共生关系定义的。在这个框架下，抗体和载体表现出双向协同作用：抗体不仅仅是被封装，而且常常作为重要的结构组成部分（例如，作为交联剂或驱动载体生物分布的靶向配体），而载体则主动调节抗体的物理化学状态（例如，防止变性或掩盖免疫原性结构域）。因此，ACIS的设计不仅通过释放动力学来评估，还通过独特标准来评估，如协同稳定性（整个复合物的稳定性超过其孤立组分的稳定性）和构象保真度（保持抗原结合所需的精细三级结构）。这代表了从传统药物递送到我们称之为“治疗编程”的更确定过程的转变。先进的生物材料和纳米技术，包括金属有机框架、树状大分子和仿生平台[17]，[18]，[19]，[20]，为这种编程提供了多功能的硬件，但指导原则是集成设计哲学。
本文为设计和转化这些智能治疗系统提供了战略路线图。我们首先将剖析构成“特异性悖论”的根本挑战。随后，我们将系统地分析旨在克服这些障碍的关键工程策略，分为增强抗体的内在稳定性、编程其全身时空递送以及通过局部给药绕过全身循环。最后，我们将批判性地评估转化前景，并对材料科学和人工智能的融合提供前瞻性观点，这有望彻底改变下一代抗体治疗的设计。
章节摘录
抗体治疗的内在挑战
“特异性悖论”不是一个单一的失败点，而是一个自我延续的六个相互关联的挑战的连锁反应，这些挑战系统性地削弱了抗体治疗的临床效果（图1）。本节将剖析这一悖论，逐一考察每个组成部分，以明确先进递送系统必须解决的问题框架。
通过载体系统增强抗体稳定性
第2.5章中详细描述的物理化学不稳定性代表了抗体治疗最根本的脆弱性。在抗体开始前往目标位点的旅程之前，必须保护其结构完整性，以抵御体内遇到的各种物理和化学压力。载体系统提供了一个强大的解决方案，作为保护脆弱抗体核心的分子守护者。本章探讨了两种不同但互补的增强方法
通过全身递送系统调节抗体药代动力学和生物分布
在稳定抗体骨架之后，下一个关键挑战是精确控制其全身药代动力学（PK）和生物分布。传统的全身给药导致了不利的生物分布特征，表现为对健康组织的非特异性分布、快速清除机制，以及因此而产生的目标位点积累不足——这些都是“特异性悖论”的关键驱动因素。因此，ACIS的主要目标
局部递送范式：绕过全身循环
虽然调节全身生物分布的策略是一种复杂的方法，但另一种范式是通过直接局部或区域给药完全绕过全身循环。这种方法旨在通过将治疗剂限制在病理发生的直接部位来解决“特异性悖论”。通过这样做，该策略旨在最大化局部疗效，同时最小化导致脱靶效应和毒性的全身暴露[29]，[124]
转化挑战和监管考虑
本文详细介绍的先进ACIS代表了以材料为中心的治疗设计的当前巅峰。然而，一个巨大的鸿沟——制药开发中众所周知的“死亡谷”[190]，[191]，[192]——将这些实验室创新与临床现实分隔开来。弥合这一差距需要共同努力实现三个相互依赖的“圣杯”：稳健的生产、预测性安全性和适应性监管。
结论和未来展望
在本文中，我们剖析了“特异性悖论”，并通过设计ACIS——当前最先进的预编程治疗设计——为其解决制定了路线图。然而，这些以材料为中心的成就只是一个更深刻范式转变的前奏：智能治疗时代的到来。超越预编程指令，这一重大飞跃设想了具有智能的主动认知代理。这样的系统将能够自主
CRediT作者贡献声明
马耀伟：撰写——初稿。周扬一华：撰写——审阅与编辑。徐灿：可视化。高佩迅：撰写——审阅与编辑。高慧莉：概念化。罗龙龙：数据管理，概念化。高翔：监督，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（82204262）的支持。
