《Journal of Cystic Fibrosis》：Bone health after 3 years of ETI therapy: a real-world study from the Danish cystic fibrosis cohort
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本研究针对丹麦囊性纤维化成人患者，评估Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）治疗对骨密度及钙代谢的影响。通过2年预治疗至3.5年随访，发现髋部骨密度Z评分在3年时显著下降（p=0.04、0.05），但腰椎和钙代谢指标稳定。结论ETI治疗3年内未显著改善或恶化骨健康。
埃斯本·赫尔博格·亨里克森（Esben Herborg Henriksen）|比比·乌雷·尼尔森（Bibi Uhre Nielsen）|卡米拉·比约恩·詹森（Camilla Bj?rn Jensen）|托马斯·布吕鲁普（Thomas Bryrup）|克里斯汀·霍伊特·达尔（Christine H?jte Dahl）|卡伦·巴德-拉尔森（Karlen Bader-Larsen）|克里斯蒂安·利奥-汉森（Christian Leo-Hansen）|梅特·弗拉姆·奥尔森（Mette Frahm Olsen）|玛伊布里特·耶佩森（Majbritt Jeppesen）|彼得·奥图赖（Peter Oturai）|彼得·施瓦茨（Peter Schwarz）|本特·朗达尔（Bente Langdahl）|托马斯·阿尔姆达尔（Thomas Almdal）|丹尼尔·福尔霍尔特-耶佩森（Daniel Faurholt-Jepsen）|英格·希·马布扎·马蒂森（Inger Hee Mabuza Mathiesen）
丹麦哥本哈根大学医院（Rigshospitalet）传染病科及囊性纤维化中心
摘要
背景
营养不良、炎症、运动量不足以及肌肉量减少都会增加囊性纤维化（CF）相关骨骼疾病（CFBD）的风险。此外，囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的功能障碍会直接影响成骨细胞。Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）可能对这些因素产生影响。我们研究了ETI对丹麦囊性纤维化患者骨骼健康的影响。
方法
这项全国范围内的队列研究评估了囊性纤维化患者在接受ETI治疗后的骨骼状况变化。使用双能X射线吸收测定法（DXA）测量了腰椎、股骨颈和全髋部的骨密度Z评分。为了评估钙代谢情况，还检测了血浆中的维生素D、钙和甲状旁腺激素（PTH）水平。数据收集时间跨度为ETI治疗前2年至治疗后3.5年，将治疗前的数值与治疗1年、2年和3年后的数值进行了比较。数据分析采用了线性混合效应回归模型和亚组交互作用分析方法。
结果
共有197名丹麦囊性纤维化患者参与了这项研究，提供了435份DXA检测结果。治疗3年后，股骨颈和全髋部的骨密度Z评分平均下降了0.16（95%置信区间为-0.31至-0.01；p=0.04）和0.15（95%置信区间为-0.30至-0.01；p=0.05），而腰椎骨密度略有增加（0.13；95%置信区间为-0.05至0.31；p=0.15）。维生素D水平最初有所下降，但在治疗3年后上升至8.9 nmol/L（95%置信区间为4.5至13.3；p<0.01）。钙和PTH水平保持稳定。
结论
在丹麦囊性纤维化患者接受ETI治疗3年后，未观察到骨骼健康或钙代谢方面的临床显著变化。
引言
囊性纤维化患者（pwCF）患骨质疏松症和囊性纤维化相关骨骼疾病（CFBD）的风险较高，其在成人中的患病率约为24% [1]。CFBD表现为骨矿化不良和骨质量差，导致早期病理性骨折和驼背 [2,3]。随着Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）这种高效三重调节剂疗法的出现，治疗不再仅仅针对囊性纤维化的下游效应，而是直接在细胞层面进行治疗 [4]。因此，囊性纤维化患者的预期寿命有望延长，但随之而来的长期并发症问题将变得更加普遍 [5]。特别是，更多囊性纤维化女性患者会在绝经时出现骨密度不足的情况 [6]。此外，CFBD还会增加椎体和肋骨骨折的风险，导致胸壁畸形，进而加速肺功能下降。骨折引起的疼痛可能导致活动受限，影响黏液纤毛清除功能，从而增加感染风险。因此，CFBD与较高的发病率和生活质量下降密切相关 [7,8]。
骨质疏松症的特征是骨量逐渐减少和骨微结构恶化，导致骨骼脆弱性增加和骨折风险升高 [[8], [9], [10]]。囊性纤维化患者的骨量积累过程从早期就受到干扰，他们的峰值骨量仅为健康人的的一半 [[11], [12], [13]]。多种因素可能促成CFBD的发展。主要风险因素包括胰腺功能不全，这会导致大量营养素和维生素的吸收不良，直接影响骨骼健康 [14]。此外，炎症加剧、缺乏运动、肌肉量减少、肺功能受损、使用糖皮质激素以及性腺功能减退也会促进CFBD的发展 [2,14]。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的功能障碍被认为会直接影响骨细胞（包括成骨细胞和破骨细胞）的功能 [14]。由于CFTR调节剂（CFTRm）的治疗能够改善许多这些风险因素 [[15], [16], [17], [18], [19]]，我们推测ETI治疗会对骨骼健康产生积极影响。然而，目前仅发表了少数随访时间较短的研究，因此这一结论尚不确定 [17,20]。
本研究评估了丹麦囊性纤维化成年患者的整体骨骼健康变化，包括腰椎、股骨颈和全髋部的骨密度变化，以及ETI治疗开始后3年内血浆中维生素D、甲状旁腺激素（PTH）和游离钙水平的变化。
研究设计与研究对象
这项真实世界范围内的全国性队列研究在丹麦的两个囊性纤维化治疗中心进行。研究对象为符合ETI治疗条件的所有囊性纤维化患者，包括携带≥1个F508del致病变异基因、治疗开始时年龄≥18岁、至少连续接受ETI治疗3个月、无实体器官移植史，并且在研究期间至少进行过1次双能X射线吸收测定（DXA）检查的患者。数据来源于丹麦囊性纤维化登记系统。
结果
丹麦囊性纤维化登记系统中共有445名患者接受了ETI治疗，其中197名患者参与了本研究，提供了435份DXA检测结果。在435份检测结果中，183份是在ETI治疗前进行的，252份是在治疗后进行的。133名（68%）患者同时具有治疗前后的DXA检测数据（图1）。
在197名患者中，近一半（46%）为女性。ETI治疗开始时的中位年龄为30岁（四分位数范围为24至39岁）。治疗前的中位肺功能指标...
讨论与结论
在这项真实世界范围内的全国性队列研究中，我们评估了囊性纤维化患者在ETI治疗3年后的骨骼健康和钙代谢变化。总体而言，骨密度Z评分、血浆钙水平和PTH水平保持稳定，仅在治疗1年和3年后，股骨颈的骨密度出现统计学上显著但临床意义不大的下降。治疗1年后，血浆维生素D水平显著下降。
研究团队
汉斯·克里斯蒂安·拉凯特·佩德森（Hans Kristian R?ket Pedersen）、玛丽亚·海因·黑格尔伦德（Maria Hein Hegelund）、玛丽安·斯科夫（Marianne Skov）、塔茨亚娜·普雷斯勒（Tacjana Pressler）、塔夫斯·奎斯特（Tavs Qvist）、特蕾泽·卡岑斯坦（Terese Katzenstein）。
资金支持
本研究由Vertex Pharmaceuticals公司资助。所有资金均拨给了研究机构。Vertex Pharmaceuticals公司已审阅了最终稿件，但数据的最终呈现方式由作者自行决定。
声明
在撰写本文过程中，作者仅使用了ChatGPT 4o（Open.ai）和Claude 3.5 Sonnet（Antropic）来提升手稿的可读性和语言表达。所有内容均经过作者审核、验证和编辑，作者对本文内容负全责。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
