Ponatinib诱导的血管毒性的药代动力学决定因素：血管周围脂肪组织的可能作用

《Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology》：Pharmacokinetic Determinants of Ponatinib-Induced Vascular Toxicity: A Possible Role of Perivascular Adipose Tissue

研究显示ponatinib因独特的药代动力学特征（如高驻留时间和分布体积）及在PVAT中的积累，导致内皮功能障碍和NO释放减少，提示PVAT可能参与ponatinib的心血管毒性机制。

　　

摘要

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）彻底改变了慢性髓性白血病的治疗方法，但它们通过尚未完全理解的机制导致了心血管毒性。本研究对伊马替尼（imatinib）、尼洛替尼（nilotinib）和波纳替尼（ponatinib）的药代动力学进行了分析，重点关注这些药物在C57BL/6小鼠体内的血管周围脂肪组织（PVAT）中的积累及其对血管的毒性作用。波纳替尼表现出独特的药代动力学特征：其表观平均滞留时间较长（5.22小时，而伊马替尼为1.51小时，尼洛替尼为3.20小时），表观分布容积较大（2891.33 mL/kg，伊马替尼为683.75 mL/kg，尼洛替尼为74.84 mL/kg）。重要的是，波纳替尼在主动脉中的组织与血浆比值在PVAT区域异常高（8.44，伊马替尼为0.37，尼洛替尼为0.14）。长期使用波纳替尼（10 mg/kg，持续4周）会严重损害内皮依赖性的血管舒张功能，这一现象通过活体磁共振成像得到证实（胸主动脉的血管舒张能力下降7.4±1.1%，而对照组为5.1±1.3%）。长期治疗后，波纳替尼会在主动脉的PVAT区域积累，并在体外实验中直接抑制脂肪细胞的成熟。在分离的主动脉组织中，波纳替尼还减少了血管中的一氧化氮（NO）释放。总之，波纳替尼引起的内皮功能障碍和NO依赖性功能受损，与其与其他TKIs不同的分布特性以及其对脂肪细胞成熟的直接影响有关。我们的研究结果表明，长期治疗后波纳替尼在PVAT中的积累会削弱PVAT的血管保护作用，从而导致内皮功能障碍。

图形摘要

波纳替尼具有独特的药代动力学特性，包括较长的平均滞留时间、较大的分布容积以及在血管周围脂肪组织（PVAT）中的积累，这些特征明显优于伊马替尼和尼洛替尼。此外，波纳替尼在活体实验中可引起内皮功能障碍，降低血管中的一氧化氮（NO）生成，并在体外实验中抑制脂肪细胞的成熟。我们的研究结果表明，长期接触波纳替尼会导致其在PVAT中的积累，进而丧失PVAT的血管保护功能，从而加剧内皮功能障碍。PVAT因此成为波纳替尼引起血管毒性的一个重要因素。

通俗语言总结

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了慢性髓性白血病的治疗效果，但同时也引发了心血管毒性，这种毒性可能与这类药物引起的内皮功能障碍有关。在本研究中，我们发现波纳替尼（第三代TKIs的代表）导致的内皮功能障碍和NO依赖性功能受损，其组织分布特征与其他TKIs不同，主要表现为波纳替尼在血管周围脂肪组织（PVAT）中的积累，这可能削弱了PVAT的血管保护作用，进而加剧了内皮功能障碍。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的支持数据可向通讯作者索取。