《Journal of Hazardous Materials》：Association between serum metal exposure in early pregnancy and preterm birth: Mediation by inflammatory blood cell parameters
编辑推荐：
本研究探讨早孕期钡、铅、镉等金属暴露通过炎症指标（白细胞计数、中性粒细胞）影响早产风险，发现金属混合暴露与早产显著相关，钡的中介效应尤为突出。
姚文军|张洛丹|王子怡|姚卫国|吴万新|曾发|韩茂珍|朱建伟|陶芳标|邓芳|张建伟|黄彬彬
安徽医科大学公共卫生学院母婴与青少年健康系，安徽省环境与人群健康跨生命周期重点实验室，教育部人群健康跨生命周期重点实验室，中国安徽省合肥市230032
摘要
多项研究已将金属暴露与早产（PTB）联系起来，但其潜在机制仍不明确。本研究探讨了妊娠10-12周时金属暴露与早产之间关系的中介作用，即炎症性血细胞计数的作用。通过分位数g计算（Q-gcomp）和贝叶斯核机器回归（BKMR）模型评估了金属的联合效应。线性和逻辑回归模型分析了单个金属水平与血细胞计数之间的关联及其对早产风险的影响。进行中介分析以探讨血细胞计数在金属暴露-早产关系中的潜在作用。金属暴露与早产显著相关，血清中的钡（Ba）、铅（Pb）和镉（Cd）水平与早产风险呈正相关。中介分析显示，白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数介导了血清Ba暴露与早产之间的关联。此外，混合暴露分析表明，较高的整体金属暴露与早产风险增加有关。本研究强调了妊娠早期血清Ba暴露与早产之间的关联，并揭示了WBC和NE计数在此过程中的中介作用。这些发现为理解早产的机制提供了宝贵的见解。
引言
早产（PTB）定义为妊娠37周之前的活产婴儿出生，是一个重大的全球公共卫生问题。全球约有11%的新生儿出现早产，每年约1500万例[2]。作为五岁以下儿童死亡的主要风险因素，2020年中国有752,900例早产病例，占当年所有活产婴儿的6.1%[2]。与早产相关的并发症占全球新生儿死亡的16.6%[3]。中国的国家监测数据显示，2012年至2018年间早产发生率年均增长1.3%[4]。尽管大多数早产儿在适当的医疗护理下可以恢复正常生长，但他们面临的长期健康风险显著高于足月婴儿，包括呼吸系统疾病、慢性疾病和神经系统疾病的发病率增加[5][6]。全球疾病负担研究将早产确定为全球健康负担的主要独立原因，凸显了其深远的影响[7]。
近年来，金属污染已成为一个重要的环境健康风险，对人类福祉构成严重威胁。随着工业化和城市化的快速发展，金属在各种环境中广泛存在，引起了全球的关注[8]。过度金属暴露与多种疾病的风险增加有关，包括出生缺陷[9]、妊娠糖尿病[10]、慢性肾病[11]和心血管疾病[12]。先前的研究表明，金属暴露可能导致不良的妊娠和出生结果，包括早产[13]。流行病学研究发现，母体金属暴露与早产之间存在关联，涉及的金属包括铜（Cu）[14]、钴（Co）[15]、铊（Tl）[16]、镉（Cd）[17]和锰（Mn）[18]，以及各种金属混合物[19][20]。
然而，关于个别金属与早产风险之间关联的研究结果并不一致。这些差异可能源于研究设计、人群选择和统计方法的差异，以及所研究的具体金属的不同和缺乏对其联合效应的评估。鉴于金属在环境中普遍存在，并且在人体内通常以复杂的混合物形式共存，每种金属可能产生不同的生物学效应，分析它们的联合影响并确定关键贡献金属对于理解金属暴露如何影响早产风险至关重要。虽然其潜在机制尚未完全明了，但炎症和氧化应激被认为是这一过程中的潜在中介因素[21]。中性粒细胞（NE）作为关键的免疫细胞，在与早产相关的炎症过程中起着核心作用[22]。炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和平均血小板体积（MPV）对于评估早产风险具有相关性[23]。此外，白细胞（WBC）作为妊娠早期的全身炎症标志物，一直与不良妊娠结果的风险增加有关[24]。炎症标志物（包括WBC、红细胞（RBC）、NE、淋巴细胞（Lym）和血小板计数（Plt）在早产组和足月组之间存在差异，并显示出对不良妊娠结果的预测价值[25]。
然而，炎症性血细胞计数在将金属暴露与早产风险联系起来中的作用尚未明确。因此，本研究采用前瞻性队列设计来探讨妊娠早期金属暴露与早产风险之间的关联。(1) 假设金属暴露会增加早产风险，且炎症性血细胞参数介导了这种关系。(2) 使用贝叶斯核机器回归（BKMR）和分位数g计算（Q-gcomp）模型分析金属混合物的联合效应，确定关键贡献金属，并评估血细胞计数在金属暴露与早产关联中的潜在中介作用。本研究旨在提供有关这种关联的证据，并阐明其含义，最终为早产的预防和管理提供有价值的见解。
研究人群
我们的研究参与者（n = 719）来自中国南部。纳入标准包括：(a) 具有正常的沟通能力；(b) 在妊娠期间没有癌症和严重传染病的病史；(c) 妊娠期间居住在中国南部；(d) 充分了解本研究并同意参与；(e) 同意提供血液样本并完成问卷调查。我们培训了相关护士分发问卷并收集基线数据。
人口统计特征和金属暴露水平
本研究共纳入719名孕妇。早产组和足月组的女性的平均年龄相似：31.23 ± 3.64岁 vs. 31.24 ± 4.01岁（表1）。两组之间的婴儿性别分布存在显著差异（P = 0.028），早产组中男婴的比例较高（64.4% vs. 35.6%），而足月组的性别比例较为平衡（52.8% vs. 47.2%）。两组在母亲年龄和种族方面没有显著差异。
讨论
本研究考察了妊娠早期接触六种金属与早产风险之间的关联，特别关注炎症性血细胞的潜在中介作用。结果表明，Ba、Pb和Cd与早产风险呈正相关。Ba还与WBC和NE呈正相关。中介分析确定Ba是关键金属，其与早产风险的关联部分由WBC和NE介导。BKMR混合物暴露模型和...
结论
总之，本研究表明，妊娠期间接触Cd、Ba和Pb与早产风险增加有关。Ba被确定为关键金属，WBC和NE在Ba暴露与早产之间的关系中起重要作用。妊娠期间接触Ba会升高WBC和NE的水平，可能促进与早产相关的炎症反应。这些发现为未来的公共卫生干预提供了重要见解，特别是在应对...
环境影响
本研究发现，金属在人体内广泛存在，并已进入人体系统，其中有毒金属对母亲健康构成重大威胁。这些金属会引发炎症反应，最终导致早产（PTB）。值得注意的是，金属暴露水平已被创新地用作预测不良妊娠结果的环境生物标志物。这项研究为评估金属暴露对母婴健康的影响提供了关键数据。
资助
本研究得到了中国国家重点研发计划（2024YFA1803001）、国家自然科学基金（82103857）、BSKY科研资助（XJ2020012）、南山区民生科技项目（2024MS003）、安徽医科大学资助（JKYS20254）、深圳市医学研究基金（B2404004）、广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515010059）、深圳市科技计划（JCYJ20220818101218040）等项目的支持。
作者贡献声明
张洛丹：撰写——初稿、方法学、研究、资金获取。
黄彬彬：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学、研究、资金获取、数据分析、概念化。
姚文军：撰写——初稿、方法学、研究、数据分析。
姚卫国：方法学、数据管理。
王子怡：方法学、研究、数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢安徽医科大学公共卫生学院预防医学研究中心在实验中的技术支持。我们感谢Bullet Edits Limited对手稿的语言编辑和校对工作。同时感谢Biorender制作的图形摘要。
黄彬彬、张建伟和邓芳设计了本研究。姚文军、张洛丹和王子怡撰写了手稿并进行了实验。黄彬彬、韩茂珍
