《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Prognostic Implications of Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring for Critically Ill Stroke Patients: Evidence From a Subtype-Oriented Analysis
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本研究是一项基于大型重症监护数据库（MIMIC-IV）的回顾性队列研究，旨在探讨万古霉素治疗药物监测（TDM）对不同亚型（出血性与缺血性）危重脑卒中患者死亡风险的影响。研究结果显示，TDM与出血性脑卒中（HS）患者28天及远期死亡率显著降低独立相关，而在缺血性脑卒中（IS）患者中未观察到类似关联。该发现强调了在神经重症监护领域，针对不同卒中病理生理机制进行个体化抗生素管理与TDM的重要性。
引言
脑卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。其中，缺血性脑卒中（IS）由脑血管阻塞引起，而出血性脑卒中（HS）则源于颅内动脉破裂。在脑卒中的重症监护中，感染性并发症，尤其是卒中相关性肺炎（SAP），是导致预后不良的重要临床挑战。革兰氏阳性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），在卒中后感染中占有重要比例，且与高死亡率相关。
万古霉素是治疗严重革兰氏阳性菌感染的关键抗生素。为优化疗效并减少肾毒性，临床指南推荐进行万古霉素治疗药物监测（TDM），旨在维持合适的血药浓度-时间曲线下面积/最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）。尽管TDM在普通重症监护患者中已被证实能改善结局，但其在危重脑卒中患者中的预后价值尚不清楚。脑卒中相关的病理生理变化，如肾功能波动和全身炎症反应，可能显著影响万古霉素的药代动力学，使得TDM的应用价值在不同卒中类型中可能存在差异。因此，本研究利用MIMIC-IV数据库，旨在探讨万古霉素TDM与危重HS或IS患者死亡率之间的关系。
方法
数据来源与研究人群
本研究数据来源于MIMIC-IV（v3.1）公共重症监护数据库。研究纳入了数据库中诊断为IS或HS，并在ICU期间接受了静脉万古霉素治疗的成年患者。根据在ICU期间是否进行过至少一次万古霉素血药浓度监测（谷浓度、峰浓度或随机浓度），将患者分为TDM组（监测组）和非TDM组（对照组）。
数据收集与结局指标
通过SQL查询提取了包括人口统计学、生理指标、实验室指标、合并症、治疗措施及疾病严重程度评分（如序贯器官衰竭评分SOFA、牛津急性疾病严重程度评分OASIS等）在内的临床数据。主要结局指标是28天死亡率，次要结局包括ICU死亡率、住院死亡率以及60天、90天和365天死亡率。
统计分析
为了控制选择偏倚，研究分别在HS和IS队列内，对TDM组和非TDM组进行了1：1的倾向性评分匹配（PSM）。采用Cox比例风险回归模型分析TDM与死亡率之间的关联，结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。模型进行了多因素调整，以控制包括万古霉素累计剂量和用药时间在内的潜在混杂因素。此外，研究还进行了广泛的亚组分析和多种预设的敏感性分析以验证主要发现的稳健性。
结果
基线特征与匹配
研究共分析了1266例患者（543例HS，723例IS）。匹配前，两个卒中亚型中TDM组与非TDM组的基线特征存在显著差异。经过PSM后，HS队列获得了103对匹配患者，IS队列获得了115对匹配患者。匹配后，绝大多数基线特征得到了良好平衡。
临床结局
在HS患者中，TDM组的死亡率显著低于非TDM组。匹配前，TDM组的28天死亡率为24.6%，远低于非TDM组的48.2%（p < 0.001）。匹配后，这一显著差异依然存在（23.3% vs. 40.8%， p = 0.007）。这种生存获益同样体现在ICU、住院、60天、90天和365天死亡率上。
然而，在IS患者中，无论匹配前后，TDM组与非TDM组在所有时间点的死亡率均未显示出统计学上的显著差异。
Cox回归分析
在HS队列中，无论是匹配前还是匹配后，TDM均与28天死亡风险显著降低独立相关。在完全调整的模型（Model 3）中，匹配后TDM组的28天死亡风险降低了71%（调整后HR = 0.29， 95% CI 0.15–0.56， p < 0.001）。类似的保护性关联也见于所有次要死亡率结局。
与之相反，在IS队列中，无论进行何种调整，TDM均未显示出与28天死亡率或任何次要死亡率结局的显著关联。
亚组分析与敏感性分析
亚组分析显示，在HS患者中，TDM的生存获益在不同年龄、性别、肾功能、脓毒症状态、机械通气需求及不同疾病严重程度评分的亚组中表现一致。一系列敏感性分析，包括排除早期死亡患者、排除短疗程治疗患者、排除MRSA阳性患者、调整总体监护强度以及采用更严格的TDM定义，均证实了HS队列中TDM与降低死亡率关联的稳健性。
结论
本项基于大型真实世界数据的研究表明，万古霉素治疗药物监测（TDM）与危重出血性脑卒中（HS）患者短期及长期死亡率的显著降低独立相关，而在缺血性脑卒中（IS）患者中未观察到这种关联。这一差异提示，不同卒中类型的病理生理机制可能影响了万古霉素的药代动力学及其TDM的临床效用。研究结果支持在神经重症监护实践中，针对出血性脑卒中患者实施以TDM为指导的个体化万古霉素治疗方案，以优化抗菌治疗、改善患者预后。该发现强调了在危重脑卒中这一特殊人群中，根据卒中分型进行精细化抗菌药物管理的重要临床意义。
