《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Efficacy of Intermittent Theta-Burst Stimulation for Prolonged Disorders of Consciousness: A Prospective, Randomized, Controlled Trial
编辑推荐：
这篇前瞻性随机对照研究证实，针对左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的间歇性Theta节律爆发式刺激（iTBS）能显著提升意识障碍（DoC）患者的昏迷恢复量表修订版（CRS-R）评分，其疗效机制与iTBS增强丘脑皮层低频振荡（特别是theta节律）有关，为意识康复提供了一种临床有效且耐受性良好的神经调控新策略。
引言
意识水平与大脑低频神经振荡的动态调节密切相关，低频皮层活动的恢复可能是意识涌现的神经生理基础。作为低频皮层活动的关键部分，Theta（θ）振荡被认为与认知处理功能相关，并反映了丘脑皮层连接性。意识障碍（Disorders of Consciousness， DoC）患者意识的改善伴随着Theta振荡的出现，这使其成为促进严重脑损伤后意识恢复的潜在干预靶点。DoC包括昏迷、无反应觉醒综合征（Unresponsive Wakefulness Syndrome, UWS， 旧称植物状态Vegetative State， VS）和最小意识状态（Minimally Conscious State, MCS）。尽管有研究表明部分长期DoC患者可能从治疗干预中获益，但目前可用的预防性治疗方案仍然匮乏。间歇性Theta节律爆发式刺激（Intermittent Theta-Burst Stimulation， iTBS）是一种新型重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation， rTMS）范式，其模仿内源性Theta节律，旨在直接引导Theta振荡，从而增强大脑皮层兴奋性与可塑性。已有病例报告提示iTBS可能改善DoC患者的意识，并观察到Theta功率的增加趋势，但iTBS在该人群中的显著疗效及其神经康复机制尚不明确。
方法
本研究采用前瞻性随机对照试验设计，旨在评估iTBS对DoC患者意识觉醒的疗效。试验在杭州明州脑康复医院进行，通过计算机生成随机方案将DoC患者分配至主动iTBS组（n=15）或假刺激对照组（n=15）。纳入标准包括：通过DoC专家使用昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale-Revised， CRS-R）评估诊断为MCS或UWS；脑损伤后超过1个月；年龄大于18岁等。排除标准包括存在显著的颅骨缺损、病变仅限于脑干等。
干预方案为期14天，包括每日一次的iTBS疗程（共600个脉冲），刺激靶点为左背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex， DLPFC）。iTBS参数设置为：50赫兹（Hz）的三脉冲簇，以5赫兹的爆发频率给予，强度为静息运动阈值的70%。每个刺激序列持续2秒，序列间隔8秒，总时长3分20秒。假刺激组使用相同的听觉提示，但将刺激线圈相对于颅骨倾斜90度，以确保患者未接收到有效的TMS刺激。
主要结局指标包括行为学评估（基线T0和干预后T1的CRS-R评分）和神经生理学监测（静息态脑电图EEG和听觉诱发EEG）。所有参与者在接受干预前后均使用64导联脑电帽记录了至少5分钟的静息态EEG以及被动聆听等时语音序列时的听觉诱发EEG响应。语音序列由四个三音节人工词构成。脑电数据经过离线预处理，包括滤波、降采样和伪迹去除。频域分析通过离散傅里叶变换计算了Delta（δ， 0-4 Hz）和Theta（θ， 4-8 Hz）频段的振荡幅度，并计算了音节水平（3 Hz）和短语水平（1 Hz）的试次间相位一致性（Inter-trial Phase Coherence， ITPC）以评估神经追踪。统计分析采用双因素重复测量方差分析。
结果
研究最终有18名患者完成了完整的干预方案（主动iTBS组10人，假刺激组8人）。两组患者在基线人口学信息、病因分布及CRS-R评分上无显著差异。
在行为学结果方面，方差分析显示，组别（iTBS vs. 假刺激）与时间（基线 vs. 第2周）在CRS-R总分上存在显著的交互作用，F(1， 16)=6.543， p=0.021。事后简单效应分析表明，主动iTBS组随着时间推移有显著改善，F(1， 16)=36.463， p<0.001，其CRS-R平均分从基线的9.300±1.320提升至干预后的11.700±1.409（p<0.001）。相反，假刺激组的变化无统计学意义（9.845±1.476 vs. 10.750±1.575， p=0.067）。
对CRS-R子项的分析发现，组别与时间在听觉和视觉子评分上也存在显著的交互作用（听觉：F(1， 16)=7.903， p=0.013；视觉：F(1， 16)=16.593， p=0.001）。在iTBS组内，听觉和视觉评分随时间有显著提升，而假刺激组内无显著变化。在运动和言语子评分上，仅观察到时间的主效应显著，但无显著的交互作用。在交流和觉醒子评分上，未发现显著的主效应或交互作用。
在神经生理学结果方面，静息态EEG频谱分析显示，Delta和Theta振幅在组间、时间及交互作用上均未达到统计显著性。然而，趋势分析表明，假刺激组在干预2周后Delta和Theta振幅呈下降趋势，而iTBS组则呈上升趋势。地形图显示，iTBS治疗后全脑区的Delta和Theta活动有所增强。
在听觉诱发EEG响应方面，音节水平（3-Hz ITPC）和短语水平（1-Hz ITPC）的神经追踪在统计上同样未显示显著的主效应或交互作用。但趋势上，假刺激组的短语水平追踪在2周后下降，而iTBS组的短语水平追踪则呈现上升趋势。地形图表明，iTBS治疗后，对短语的神经追踪在中前部脑区有所增强。
讨论
本研究结果表明，针对左DLPFC的iTBS能够显著改善DoC患者的CRS-R行为学评分，而假刺激则不能。同时，内源性和听觉诱发的Theta振荡在iTBS刺激后均呈现增加趋势。这些发现提示，iTBS可能通过增强Theta振荡来改善DoC患者的意识状态。
iTBS作为一种模拟学习任务期间自然脑活动的新型rTMS模式，可通过增强突触功能来诱导类似长时程增强（Long-Term Potentiation， LTP）的可塑性，因此被认为是兴奋性的，并被用于调节精神神经疾病背后的目标神经网络。此前研究已表明iTBS可以改变植物状态患者的脑活动振荡功率和功能连接，但在DoC患者行为学层面的显著改善证据有限。本研究通过随机对照试验设计，证实了左DLPFC的iTBS对DoC患者是一种有效且耐受性良好的治疗方法。
其作用机制可能与Theta振荡的增强有关。Theta振荡反映了任务期间的认知处理，是认知功能的关键中介指标。本研究中，iTBS发挥意识改善作用的康复机制可能就是增强了Theta振荡。此外，听觉诱发Theta振荡的增强也值得关注。患者在被动聆听语音序列时，iTBS组表现出短语水平神经追踪的增加趋势。这表明，在严重脑损伤患者中，iTBS可能通过作用于左DLPFC，解锁了有助于早期语言习得的隐性统计学习机制，从而促进了这些患者的意识恢复。
本研究也存在一些局限性，包括样本量不足，这影响了统计分析的效力；以及DoC病因的异质性。未来需要进行更大样本量的多中心研究，并考虑按病因分层进行分析。
结论
综上所述，这项实验研究表明，针对左背外侧前额叶皮层的间歇性Theta节律爆发式刺激有助于促进意识障碍患者意识的恢复，其潜在机制可能涉及iTBS治疗所诱导的低频神经活动增强。该研究为意识康复领域提供了一种具有临床应用前景的神经调控新方法。
