《Journal of Molecular Structure》：Hydrogen bonding in hydroxyurea: A Raman and density functional theory study
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羟基脲氢键与溶剂效应对其稳定性和振动特性的影响研究
Listya Eka Anggraini|Nur Allif Fathurrahman|Atheer Alatawi|Abdulaziz A. Al- Saadi
沙特阿拉伯达兰市法赫德国王石油与矿业大学（KFUPM）化学系，邮编31261
摘要
尽管羟基脲（HU）仍是一种重要的化疗药物，但其分子行为受到周围环境的显著影响。在本研究中，我们通过结合密度泛函理论（DFT）计算与拉曼光谱和表面增强拉曼散射（SERS）测量，探讨了氢键作用和溶剂相互作用如何影响HU的稳定性和振动特性。计算结果表明，分子间的氢键促进了HU的固态自组装，其中反式二聚体和三聚体的稳定性分别比相应的顺式形式高5.8 kcal/mol和11.3 kcal/mol。在所测试的溶剂中，二甲基亚砜（DMSO）提供了最高的稳定性，这与它作为强氢键接受体的特性一致。振动分析进一步表明，976 cm-1的SERS峰（对应于C-N键的对称伸缩振动）可以被视为这些溶剂中可靠的分子特征标志。研究结果展示了局部分子环境如何控制HU的稳定性并影响其振动特征。
引言
羟基脲（HU）是一种非常强大的化疗药物，几十年来一直被用于治疗多种癌症和镰状细胞病[[1], [2], [3], [4]]。鉴于其重要性，增加对其了解并提高其递送效率和稳定性变得十分紧迫。这种紧迫性也体现在需要增强其治疗效果并减少副作用[[5], [6], [7]]。如今，计算化学的最新研究能够提供关于HU在各种环境中的分子相互作用和稳定性的信息，这些信息有助于改进药物配方[[8], [9], [10]]。例如，Rajendra等人证明，负载HU的纳米结构脂质载体能够提高药物的治疗效果并减少副作用[11]。这一发现表明，药物的局限性并不完全取决于HU本身，还与药物配方有关。尽管HU是唯一获得FDA批准的镰状细胞病治疗药物，但仍需进行常规实验室监测[12]。例如，当储存得当时，HU口服液体的浓度会随时间保持较高水平[13]。这些观察结果表明，了解其在不同储存和溶剂条件下的分子行为对于确保治疗效果的稳定性至关重要。
HU的稳定性可以通过多种分析技术进行评估。为了分析HU的分子特征，傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和表面增强拉曼散射（SERS）是合适的方法，而定量分析通常仍采用色谱法[14]。Balicki等人利用从头算分子动力学和红外分析相结合的方法研究了水合作用对N-羟基脲构象结构的影响。结果表明，HU的氢键性质和构象取决于其所处的溶剂。这些发现对其药用功能具有重要意义[9]。此外，一种结合高效液相色谱（HPLC）和紫外光的新方法（使用黄檀醇衍生物）能够监测HU储存过程中的化学稳定性，并获得更准确的结果[13]。
在本研究中，作者将重点讨论氢键作用和溶剂对HU的影响，这些因素有助于解释HU稳定性及分析研究中的不足之处。通过结合密度泛函理论（DFT）、溶剂依赖性分析和SERS测量等多种方法，研究氢键在HU中的构象特性如何影响其在不同溶剂环境下的稳定性，从而加深我们对HU在不同条件下行为的理解。尽管这类研究经常被提及，但尚未进行如此详细的评估。总之，随着对HU与溶剂相互作用机制的深入发现，开发更可靠的HU分析和监测方法将成为可能。
材料与试剂
用于纳米颗粒合成的硝酸银（AgNO?，≥99.0%）、抗坏血酸（≥99.0%）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP，≥99.0%）均购自Sigma-Aldrich公司。羟基脲（HU，分析级）作为光谱研究的靶标分析物。去离子水（电阻率为18.2 MΩ·cm）由Milli-Q系统提供。所有化学品均按原样使用，无需进一步纯化。
光谱表征
采用拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）技术对HU进行了振动特性分析。
HU中分子间氢键的理论评估
研究了HU在基态下的几何和结构特性，包括单体状态、自组装形成的二聚体和三聚体形式，以及它们可能形成的各种氢键复合物。反式和顺式HU单体、二聚体及三聚体的结构参数（键长）表明存在较强的氢键作用，关键的O?H和N?H键合距离平均约为1.9 ?。如图1和图2所示，随着...（原文此处内容不完整）
结论
本研究阐明了HU的分子行为。反式自组装二聚体的稳定性提高了6 kcal/mol，反式自组装三聚体的稳定性提高了9 kcal/mol，这表明反式HU由于其更高的平面性和更小的空间位阻而更加稳定。NCI分析进一步证实了反式构象的更强稳定性。HOMO-LUMO能级分布也支持反式异构体具有更高的电子稳定性。在所有溶剂中，DMSO提供了最强的稳定效果。
作者贡献声明
Listya Eka Anggraini：撰写初稿、软件使用、实验设计、数据分析、概念构建。Nur Allif Fathurrahman：软件使用、实验设计、数据整理。Atheer Alatawi：实验设计、数据分析。Abdulaziz A. Al- Saadi：撰写修订稿、监督工作、项目管理、概念构建。
利益冲突声明
作者声明与本文讨论的主题或材料无关，也没有任何组织或实体对其有财务或非财务利益关联。
致谢
作者感谢法赫德国王石油与矿业大学（KFUPM）的支持。
